Modulating mitochondria horsepower for biotechnological applications

Jorgelindo da Veiga Moreira1, Laurent Schwartz2, Sabine Peres3,4

1Laboratoire d’Informatique de l’Ecole Polytechnique-Unité Mixte de Recherche 7161, Ecole Polytechnique, Palaiseau 91128, France
2Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, 149 avenue Victoria, 75004, Paris, France
3LRI, Université Paris-Sud, CNRS, Université Paris-Saclay, 91405, Orsay, France
4MaIAGE, INRA, Université Paris-Saclay, 78350, Jouy-en-Josas, France.

Large literature studies on eukaryotic cell metabolism forced to conceptualize mitochondria as the energy powerhouse of the cell. That came from its evolutionary origin and also because it is the main source of ATP, the energy currency of cells. However, recent studies and ours tend to consider mitochondria “more than just a powerhouse”, otherwise, a central organelle of the cell with large spectrum of applications for biochemical reaction modulations and biomolecules productions1–3. Recent studies reported that mitochondria network is continuously remodeled by fusion and fission events according to the metabolic context4. Thus, mitochondrial activity plays pivotal role on energetic yield and/or efficiency, especially when submitted to variable carbon concentrations. Fermentation and oxidative phosphorylation are two intertwined metabolic pathways usually considered to characterize mitochondrial efficiency. Indeed, when a molecule of glucose is converted to pyruvate through glycolysis, it yields 2 ATP molecules. Then, pyruvate can be converted to carbon dioxide and 36 ATP molecules by oxidative phosphorylation (OxPhos). Alternatively, pyruvate can also be catabolized to ethanol by backer’s yeast or to lactate in muscle cells by fermentation. In this sense, ATP yield of fermentation is much lower compared to OxPhos. Respiration to fermentation transitions occurs in optional aerobe organisms upon oxygen limitation (Pasteur effect), high rate of glycolysis (Crabtree effect) and even in cancer cells (Warburg effect)5. All these mechanisms are assimilated to the global overflow metabolism. In our last studies we aimed to decipher mitochondria efficiency in Yarrowia lipolytica, an obligate aerobe yeast known to produce large amount of citrate and with high capacity for intracellular lipids accumulation. Using genome- scale metabolic model of Y. lipolytica, we first characterized overflow metabolism in this oleaginous yeast and then we identified mitochondrial levers to trigger citrate overproduction. The model predicts that inhibition the alternative oxidase (AOX), a protein responsible for Y. lipolytica respiration during stationary phase, allows citrate optimization. These results were experimentally confirmed (prepared for submission to Nature metabolism).

De vastes études bibliographiques sur le métabolisme cellulaire eucaryote ont forcé à conceptualiser les mitochondries comme la centrale énergétique de la cellule. Cela vient de son origine évolutive et aussi parce que c’est la principale source d’ATP, la monnaie énergétique des cellules. Cependant, des études récentes et les nôtres ont tendance à considérer les mitochondries comme ” plus qu’une centrale électrique “, autrement, un organite central de la cellule avec un large spectre d’applications pour les modulations de réactions biochimiques et la production de biomolécules1-3. Des études récentes ont montré que le réseau mitochondrial est continuellement remodelé par des événements de fusion et de fission selon le contexte métabolique4. Ainsi, l’activité mitochondriale joue un rôle central sur le rendement énergétique et/ou l’efficacité énergétique, surtout lorsqu’elle est soumise à des concentrations variables de carbone. La fermentation et la phosphorylation oxydative sont deux voies métaboliques entrelacées qui caractérisent généralement l’efficacité mitochondriale. En effet, lorsqu’une molécule de glucose est convertie en pyruvate par glycolyse, elle donne 2 molécules d’ATP. Ensuite, le pyruvate peut être transformé en dioxyde de carbone et en 36 molécules d’ATP par phosphorylation oxydative (OxPhos). Alternativement, le pyruvate peut aussi être catabolisé à l’éthanol par la levure alimentaire ou au lactate dans les cellules musculaires par fermentation. En ce sens, le rendement en ATP de la fermentation est bien inférieur à celui d’OxPhos. La respiration aux transitions de fermentation se produit dans les organismes aérobies facultatifs lors de la limitation de l’oxygène (effet Pasteur), à un taux élevé de glycolyse (effet Crabtree) et même dans les cellules cancéreuses (effet Warburg)5. Tous ces mécanismes sont assimilés au métabolisme global de débordement. Dans nos dernières études, nous avons cherché à déchiffrer l’efficacité des mitochondries dans Yarrowia lipolytica, une levure aérobie obligatoire connue pour produire de grandes quantités de citrate et ayant une grande capacité d’accumulation intracellulaire de lipides. En utilisant un modèle métabolique à l’échelle du génome de Y. lipolytica, nous avons d’abord caractérisé le métabolisme de débordement dans cette levure oléagineuse, puis nous avons identifié des leviers mitochondriaux pour déclencher une surproduction de citrate. Le modèle prédit que l’inhibition de l’oxydase alternative (AOX), une protéine responsable de la respiration de Y. lipolytica en phase stationnaire, permet d’optimiser le citrate. Ces résultats ont été confirmés expérimentalement (préparés pour être soumis au métabolisme de Nature).

 

References 

  1. da Veiga Moreira, et al. Cell cycle progression is regulated by intertwined redox oscillators. Theor. Biol. Med. Model. 12, 10 (2015).
  2. da Veiga Moreira, et al. The Redox Status of Cancer Cells Supports Mechanisms behind the Warburg Effect.Metabolites 6, (2016).
  3. da Veiga Moreira, J. da V. et al. Metabolic therapies inhibit tumor growth in vivo and in silico. Rep. 9, 3153 (2019).
  4. Mitra, K., Wunder, C., Roysam, B., Lin, G. & Lippincott-Schwartz, J. A hyperfused mitochondrial state achieved at G1–S regulates cyclin E buildup and entry into S phase. Natl. Acad. Sci. 106, 11960–11965 (2009).
  5. Overflow Metabolism – 1st Edition. (2018). Available at https://www.elsevier.com/books/overflow- metabolism/vazquez/978-0-12-812208-2. (Accessed: 18th October 2018)

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  1. spa /
    Exemple de “Modulation Mitochondrial” dans le cas des cellules cancéreuses de la prostate:
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5474672/?fbclid=IwAR29VGT24yDx7CA3aSwtYjokn0WKcwSsu2QaKVfOxkRd9qIWPGON1CKWFFE
    Ce genre d’étude conforte l’ idée de l’ efficacité de plusieurs traitements à la fois pour empêcher ces cellules de s”alimenter.
    En ce qui concerne le K de la prostate, au début du processus de la maladie, c’est la voie des” lipides” qui est utilisée et non pas la glycolyse aérobie (Warburg)….
    D’ ou le choix des “Statines” (anti cholestérol) comme traitement, entre autres….
    J F
    1. Bernard Bel /
      Cette précision me paraît importante et appelerait un développement sur l’adaptation du traitement métabolique au cancer de la prostate.
      1. malypaet /
        Ce problème est connu pour un certain nombre de cancer (sein, prostate, colon,…), dans les lipides c’est surtout la glutamine qui est en cause. Siefrid dans son régime cétogène propose d’aller plus loin en y enlevant aussi les protéines qui contiennent la glutamine, mais comme c’est utilisé pour la fabrication de l’enveloppe des cellules, on risque aussi la carence pour toutes les cellules à développement rapides (lymphocytes,…). J’ai bien eu des échanges sur ce sujet avec Schwartz, car il y a des études qui montre que la doxiciclyne (antibiotique) est un inhibiteur de l’ingestion de la glutamine:
        https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-SLC1A5-glutamine-transporter-has-proapoptotic-effects-and-in-vivo_fig2_256469837
        Mais ce genre d’étude est faussée, car elle utilise des cellules cancéreuses initiées par un virus et maîtrisé pour son activation/désactivation par la doxiciclyne !
        J’ai bien peur que pour ce genre de cancer (cause perturbateur endocrinien ???) qui démarre avec la glutamine pour se multiplier sans trop besoin d’énergie dans un premier temps, il n’y a probablement que l’alternance de la chimio cytotoxique et antioxydant (ou autre à trouver) comme mode d’action. Si non maîtrisé, l’effet Warburg ne vient effectivement qu’en stade final.
        1. malypaet /
          Il y a quand même quelques chercheurs qui y croient, comme Lisanti en Italie et au Cancer Center at Thomas Jefferson University avec 3 essais clinique en cours sur la combinaison metformine/doxycycline, publication des résultats dans 3 ans !!!
    2. malypaet /
      La thèse suivante vous donnera un ensemble de piste à suivre/tester en traitement métabolique contre la plupart des carburants des cellules cancéreuses :
      https://www.google.com/url?q=https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01806341/document&sa=U&ved=2ahUKEwjxq4KwxrLiAhVi8eAKHe-WDiEQFjAFegQIAxAB&usg=AOvVaw2bWyW_qOOTHNfsRiimISqn
      Je retiendrai simplement le thé vert pour la glutamine, ayant entendu des témoignages positifs sur sa combinaison avec le régime cétogène.

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