Épouvantablement sucré

Le Dr Lewis Cantley, biochimiste, trouve de plus en plus de preuves d’un lien étroit entre le sucre et le cancer

Le 5 mars 2019

Par Amy Crawford

Illustration par Jennifer Kloiber Infante

Le Dr. Lewis Cantley n’a pas mangé de sucre depuis des décennies. « J’ai une règle très simple », dit-il. « Je mange des fruits, mais je ne mange rien qui contient du sucre ajouté. Et je vous garantis que tout le monde s’en porterait mieux s’il ne mangeait pas de sucre. »

L’élimination du sucre peut sembler difficile dans une société où les sucreries – bonbons d’Halloween ou gâteaux d’anniversaire, céréales de petit déjeuner ou [sg_popup id= »3597″ event= »hover »]macchiatos au caramel[/sg_popup] – sont non seulement omniprésentes, mais aussi au cœur de nos rituels quotidiens et des grandes fêtes. En effet, selon l’Organisation mondiale de la santé, l’Américain moyen consomme 126 grammes de sucre par jour, soit plus que les habitants de tout autre pays et près de quatre fois ce que recommandent les nutritionnistes. « C’est une dépendance « , affirme le Dr Cantley, directeur du Sandra and Edward Meyer Cancer Center du Weill Cornell Medicine, qui a eu l’idée de devenir un « sucre abstinent » lorsqu’il a vu des amis et des parents aux prises avec leur poids dans les années 70, à l’aube de l’épidémie d’obésité américaine. « Si je dis à quelqu’un : « Ne mange rien de sucré pendant deux jours », il me regarde : « C’est impossible, personne ne peut faire ça. C’est comme une dépendance aux opiacés ou à la nicotine. »

Et c’est une dépendance qui a des conséquences, note le Dr Cantley. Une alimentation riche en sucre est un facteur de risque connu de problèmes de santé comme l’obésité et le diabète – un risque que la réduction de la consommation de sucre semble atténuer. Mais selon les recherches du Dr Cantley et de son équipe de Weill Cornell Medicine, l’excès de sucre aide aussi de nombreux types de cancer à se développer plus rapidement. Les résultats de ses recherches montrent des répercussions sur la prévention du cancer, et ils pourraient aider à libérer le potentiel de nouveaux médicaments pour réduire et détruire les tumeurs. Une compréhension évolutive de la façon dont le sucre nourrit le cancer peut aussi mener à une nouvelle approche thérapeutique : en plus de la chimiothérapie, de la radiothérapie ou de la chirurgie, on pourrait prescrire à un patient cancéreux un régime qui pourrait l’aider à mieux fonctionner. « Nous commençons à mener des essais, mais entre-temps, les données précliniques sont d’un soutien écrasant et les données rétrospectives sur les patients sont solides « , affirme le Dr Cantley, également professeur de biologie du cancer en médecine à Weill Cornell Medicine. « Au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur le métabolisme du cancer, nous comprenons que les cancers individuels sont dépendants de choses particulières. Dans beaucoup de cancers, c’est l’insuline et le sucre.

Le Dr Cantley était professeur à l’École de médecine de l’Université Tufts dans les années 80 lorsqu’il a identifié une enzyme inconnue auparavant, la phosphoinositide-3-kinase, ou PI3K, qui se révélerait être une sorte de commutateur principal pour le cancer. La fonction normale de la protéine est d’alerter les cellules de la présence d’insuline, ce qui les incite à pomper le glucose, le carburant métabolique des cellules. Cette voie de signalisation est cruciale pour la croissance, la prolifération et la survie des cellules, il est donc logique que les dysfonctionnements puissent causer de graves problèmes. Si la voie est trop lente, l’organisme devient résistant à l’insuline et les cellules ne parviennent pas à absorber suffisamment de glucose : c’est le diabète de type II. Il s’est avéré que le gène qui code le PI3K est le gène le plus fréquemment muté dans le cancer – gène promoteur du cancer chez l’homme – et depuis la découverte révolutionnaire du Dr Cantley, il a été impliqué dans près de 80 % des cancers, dont ceux du sein, du cerveau et de la vessie.

Cette voie a également servi de cible pour de nouveaux médicaments, dont l’idélalisib, un médicament révolutionnaire contre le lymphome et la leucémie, qui est devenu en 2014 le premier inhibiteur PI3K à être approuvé par la FDA. Le Dr Cantley s’est joint à Weill Cornell Medicine en 2012, sa réputation scientifique étant bien établie ; il a remporté de nombreux prix internationaux prestigieux, et son nom revient souvent lorsque ses collègues spéculent sur les futurs lauréats du prix Nobel. Depuis qu’il a établi son laboratoire à Weill Cornell Medicine, il a continué d’étudier le rôle du PI3K.

L’une des principales frustrations de l’oncologie est que certains médicaments qui visent à inhiber le PI3K ont connu moins de succès que prévu dans les essais cliniques. Le blocage de l’enzyme devrait empêcher les signaux qui permettent aux cellules cancéreuses d’absorber les niveaux élevés de glucose dont elles ont besoin pour survivre, mais cela ne fonctionne pas toujours de cette façon. Chez de nombreux patients, les inhibiteurs PI3K provoquent une hausse de la glycémie, ce qui suggère que les médicaments destinés à affamer les tumeurs indiquaient au foie que le corps lui-même était également affamé. En réaction, le foie – qui emmagasine l’excès de glucose sous forme d’un composé appelé glycogène – envoyait trop de sucre dans le sang, ce qui déclenchait la libération excessive d’insuline par le pancréas. Pendant ce temps, les tumeurs de ces patients ont continué de croître.

Le Dr Cantley et ses collègues se demandent si l’excès d’insuline ne pourrait pas contrer l’effet des médicaments en réactivant la voie PI3K dans les cellules cancéreuses. Ils ont émis l’hypothèse qu’une alimentation très pauvre en glucides – limitant à la fois le sucre et l’amidon, qui se décompose en sucres simples dans le corps – préviendrait les pics de sucre dans le sang et pourrait aider le médicament à faire son travail, affamant la tumeur pendant que le corps du patient se nourrissait plutôt de graisse et de protéines, un état appelé cétose. Les chercheurs du laboratoire du Dr Cantley, y compris le Dr Benjamin Hopkins, professeur de médecine, ont donc travaillé avec leurs collègues du Centre médical Irving de l’Université Columbia et du New York-Presbyterian pour vérifier l’hypothèse.

La cétose, explique le Dr Hootman, est un état dans lequel l’organisme compte sur le métabolisme des graisses comme principal carburant pour répondre aux besoins énergétiques, plutôt que sur le glucose, la source d’énergie préférée des cellules. À partir de la décomposition des graisses, le foie fait circuler des molécules appelées corps cétoniques, que les cellules utilisent comme carburant jusqu’à ce que les glucides redeviennent abondants. Ce processus métabolique a évolué pour aider les mammifères à survivre aux pénuries alimentaires, mais dans un contexte clinique, il a été utilisé depuis le début du XXe siècle pour réduire les crises chez les personnes épileptiques. Quelques études menées à la fin du 20e siècle et au début du 21e siècle suggèrent qu’un régime cétogène pourrait également être utile contre certaines formes de cancer, mais ce n’est que récemment que les chercheurs ont étudié son utilité en conjonction avec des médicaments anticancéreux. Parmi les preuves les plus évidentes, mentionnons l’étude sur la souris du Dr Cantley Lab, que le Dr Hootman aide maintenant à appliquer aux patients humains.

Le Dr Marcus Goncalves, professeur adjoint de médecine au Weill Cornell Medicine et boursier en endocrinologie au Laboratoire Cantley, et la Dre Vicky Makker, chercheuse clinique et gynécologue-oncologue au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et professeure adjointe de médecine au Weill Cornell Medicine, travaillent avec le Dr Hootman et le CSCT pour déterminer si un régime cétogène réduit la croissance tumorale chez les patients préopératoires ayant un cancer endométrial. « Le cancer de l’endomètre est l’une des tumeurs les plus sensibles à l’insuline, et ce, parce que plus de 90 % de ces tumeurs présentent une altération génétique dans la signalisation PI3K « , explique le Dr Goncalves, endocrinologue. « Même une petite quantité d’insuline stimule la croissance de la tumeur. »

Le régime alimentaire que le Dr Hootman et son équipe ont conçu pour l’étude tire environ 85 % de ses calories des lipides, 10 % des protéines et 5 % des glucides. C’est un changement majeur pour tous ceux qui ont l’habitude de manger un régime américain typique, dans lequel jusqu’à 65 % des calories proviennent de glucides. Les recettes, y compris les options comme le sauté de poulet et le [sg_popup id= »3601″ event= »hover »]stroganoff de boeuf[/sg_popup], ainsi que le pain et les muffins à base de farine de noix, sont élaborées, testées et préparées dans la cuisine de recherche métabolique du CSCT , les repas étant emballés dans des réfrigérateurs que les patients de Memorial Sloan Kettering peuvent prendre une fois par semaine. « Nous ajoutons autant de matières grasses que possible à la recette – nous utilisons de la crème au lieu du lait écrémé, ou nous ajoutons de l’huile supplémentaire « , dit le Dr Hootman. « Nous essayons de faire en sorte que les aliments ressemblent à des aliments typiques, de sorte que lorsque les patients les consomment, non seulement ils ont bon goût et bonne apparence, mais ils sont aussi semblables à ce que les gens avec qui ils vivent peuvent manger, juste une version à haute teneur en gras. Et jusqu’à présent, les participants à l’étude ont apprécié les efforts de l’équipe culinaire, dit le Dr Makker. « La nourriture est délicieuse. Ils ne se sentent pas démunis. Ils n’ont pas faim. »

L’essai, qui impliquera 30 femmes, a été conçu comme une validation du concept. Les chercheurs espèrent montrer que les patients sont disposés à manger de cette façon et que la restriction des glucides réduira l’insuline à des niveaux qui affament leurs tumeurs. En fin de compte, dit le Dr Goncalves, les patients atteints de cancer peuvent être traités régulièrement avec ce que lui et ses collègues appellent déjà une  » nutrition de précision « , un régime adapté au profil génétique unique de la tumeur d’un patient. « En fin de compte, dit-il, nous aimerions dire : « Si vous recevez un certain type de traitement contre le cancer, vous devriez suivre un régime qui en facilite l’efficacité, cela fait partie de votre thérapie. »

Un optimisme prudent est de rigueur lorsqu’on spécule sur le traitement futur du cancer – une maladie incroyablement complexe et difficile – et le Dr Makker prévient que même si les premiers résultats d’un lien entre la nutrition et le cancer sont encourageants,  » nous devons en apprendre davantage sur ce qui se passe réellement au niveau du sérum sanguin et des tissus. Nous enquêtons toujours sur tout ça. » Néanmoins, le Dr Cantley et ses collègues sont enthousiasmés par les possibilités offertes par leurs récents travaux. L’une des questions les plus courantes que les patients nouvellement diagnostiqués posent à leurs cliniciens est de savoir si un changement de régime alimentaire pourrait les aider à se rétablir. Maintenant, les médecins peuvent dire qu’ils cherchent une réponse. « Vous devez connaître la logique du cancer afin de comprendre quelle serait la meilleure intervention alimentaire pour un patient donné « , explique le Dr Cantley, expliquant que les changements alimentaires qu’un patient devra peut-être apporter dépendront de la génétique de sa tumeur. « Certains cancers sont dépendants du sucre, mais d’autres dépendent de niveaux très élevés des acides aminés glutamine ou sérine, par exemple. »

En effet, en 2017, des chercheurs du Royaume-Uni ont publié dans Nature une étude qui a montré que la limitation de certains acides aminés non essentiels dans l’alimentation des souris ralentissait la croissance des lymphomes et des cancers intestinaux. Il s’agissait d’un régime strictement contrôlé, et non pas d’un régime que les patients seraient encouragés à essayer par eux-mêmes, mais comme les travaux du Laboratoire Cantley, il indique un jour où un régime personnalisé peut être tout aussi important pour le traitement du cancer que la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. Comme le fait remarquer la Dre Makker,  » beaucoup de choses au sujet du cancer échappent au contrôle des patients  » ; même si les oncologues détestent parfois suggérer des changements de style de vie lourds lorsque les patients sont déjà bouleversés par leur diagnostic, dit-elle,  » ce pourrait être merveilleux s’ils ont l’impression de pouvoir contrôler quelque chose – que par leur alimentation, ils peuvent participer à leur traitement et potentiellement affecter leur résultat à long terme. »

Pendant ce temps, le Dr Cantley -toujours évangéliste anti-sucre- ajoute que limiter les sucreries ne peut certainement pas faire de mal. Manger moins de sucre, dit-il, est clairement bénéfique. « Cela vous aidera de tant de façons différentes, avec tant de maladies différentes « , dit-il. « Et une fois qu’on n’a plus cette dépendance, c’est assez facile. Après tout, je n’ai eu aucun problème à le faire depuis 40 ans. »

Le Dr Cantley est l’un des fondateurs d’Agios Pharmaceuticals et de Petra Pharmaceuticals, dont il détient des actions, et il est membre du conseil consultatif scientifique de ces sociétés. Petra apporte un soutien financier à ses recherches en laboratoire. M. Cantley est également membre des conseils consultatifs scientifiques de Cell Signaling Technologies et d’EIP et détient des participations dans ces sociétés. Dre Vicky Makker a siégé au conseil consultatif de Takeda Pharmaceutical Company, Ltd. et siège actuellement aux conseils consultatifs d’Eisai Co, Ltd, ArQule et Merck, dont elle reçoit également des honoraires.

Cette histoire a d’abord été publiée dans Weill Cornell Medicine, Hiver 2019.