• Thèse de doctorat – Jorgelindo da Veiga Moreira

    Modélisation de la bascule métabolique chez les cellules eucaryotes : application à la production de citrate chez la levure Yarrowia lipolytica

    Thèse de doctorat de l’Université Paris-Saclay préparée à l’Ecole Polytechnique

    École doctorale n°573 : approches interdisciplinaires, fondements,
    applications et innovation (Interfaces)
    Spécialité de doctorat : Biologie & Informatique
    Thèse présentée et soutenue à Palaiseau, le 18/04/2019, par

    Jorgelindo da Veiga Moreira

    Composition du Jury :

    François Fages
    Directeur de Recherche, INRIA Saclay Ile-de-France             Président
    Yves Gibon
    Directeur de Recherche, INRIA Bordeaux-Aquitaine               Rapporteur
    Séraphim Papanikolaou
    Professeur associé, Université d’Athènes                               Rapporteur
    Tristan Rossignol
    Chargé de Recherche, INRA-AgroParisTech                           Examinateur
    Rodrigo Ladesma-Amaro
    Chargé de Recherche, Imperial College                                  Examinateur
    Laurent Schwartz
    Docteur, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris                     Directeur de thèse
    Sabine Peres
    Maître de Conférence, Université Paris-Sud                            Co-Directrice de thèse
    Mario Jolicoeur
    Professeur, Ecole Polytechnique de Montréal                          Invité

     

     

     

     

     

    Université Paris-Saclay
    Espace Technologique / Immeuble Discovery
    Route de l’Orme aux Merisiers RD 128 / 91190 Saint-Aubin, France
    Titre : Modélisation de la bascule métabolique chez les cellules eucaryotes : application à la production de citrate chez la levure Yarrowia lipolytica
    Mots clés : Métabolisme des cellules eucaryotes, Modélisation, Bascule métabolique, Citrate, Yarrowia lipolytica

    Résumé :

    L’objectif de ce projet de thèse est d’étudier et caractériser les mécanismes impliqués dans la bascule respiro-fermentaire chez des cellules eucaryotes dotées d’un métabolisme mitochondrial. Les cellules eucaryotes ont des besoins différents en oxygène pour la production d’énergie et leur survie dans un environnement donnée. Elles sont qualifiées de type aérobie stricte lorsque la présence d’oxygène leur est nécessaire ou aéro-anaérobie facultatif dans le cas où l’oxygène n’est pas indispensable à la production d’énergie. La levure Yarrowia lipolytica a été choisie comme modèle d’étude de par sa particularité à être un micro-organisme aérobie strict avec une grande capacité d’accumuler de lipides et de production d’acides organiques. Les études expérimentales et analytiques, par l’emploi de méthodes mathématiques de modélisation du métabolisme, ont permis d’identifier des contraintes métaboliques impliquées dans la transition respiro- fermentaire chez cette levure au métabolisme énergétique oxydatif. La production de l’acide citrique par Y. lipolytica, déjà rapportée dans la littérature, a été choisi comme un marqueur de cette transition respiro-fermentaire. Nous avons découvert que l’inhibition de la protéine oxydase alternative (AOX), impliquée dans la respiration mitochondriale, par la molécule n-propyl gallate (nPG) permet d’améliorer le rendement de production d’acide citrique par fermentation du glucose dans une culture de Y. lipolytica. Ces résultats montrent que la nPG, déjà utilisée dans l’industrie agro-alimentaire et pharmaceutique en tant que conservateur joue sur la bascule respiro-fermentaire par inhibition de la consommation d’oxygène et stimule ainsi la production d’acide citrique. La modélisation du réseau métabolique de Y. lipolytica, décrit à l’échelle du genome, par dynamic Flux Balance Analysis (dFBA) a permis d’identifier l’accumulation des espèces oxydantes dites ROS (Reactive Oxygen Species) comme un levier majeur de la bascule respiro-fermentaire et donc de la production d’acide citrique chez la levure Y. lipolytica. De plus, nos résultats préliminaires montrent que l’oxydation des lipides accumulés par Y. lipolytica pourrait être à l’origine de la génération des ROS. Cette étude doit être approfondie expérimentalement et constitue un apport important pour l’industrie agro-alimentaire et pharmaceutique.

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  • Modulating mitochondria horsepower for biotechnological applications

    Jorgelindo da Veiga Moreira1, Laurent Schwartz2, Sabine Peres3,4

    1Laboratoire d’Informatique de l’Ecole Polytechnique-Unité Mixte de Recherche 7161, Ecole Polytechnique, Palaiseau 91128, France
    2Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, 149 avenue Victoria, 75004, Paris, France
    3LRI, Université Paris-Sud, CNRS, Université Paris-Saclay, 91405, Orsay, France
    4MaIAGE, INRA, Université Paris-Saclay, 78350, Jouy-en-Josas, France.

    Large literature studies on eukaryotic cell metabolism forced to conceptualize mitochondria as the energy powerhouse of the cell. That came from its evolutionary origin and also because it is the main source of ATP, the energy currency of cells. However, recent studies and ours tend to consider mitochondria “more than just a powerhouse”, otherwise, a central organelle of the cell with large spectrum of applications for biochemical reaction modulations and biomolecules productions1–3. Recent studies reported that mitochondria network is continuously remodeled by fusion and fission events according to the metabolic context4. Thus, mitochondrial activity plays pivotal role on energetic yield and/or efficiency, especially when submitted to variable carbon concentrations. Fermentation and oxidative phosphorylation are two intertwined metabolic pathways usually considered to characterize mitochondrial efficiency. Indeed, when a molecule of glucose is converted to pyruvate through glycolysis, it yields 2 ATP molecules. Then, pyruvate can be converted to carbon dioxide and 36 ATP molecules by oxidative phosphorylation (OxPhos). Alternatively, pyruvate can also be catabolized to ethanol by backer’s yeast or to lactate in muscle cells by fermentation. In this sense, ATP yield of fermentation is much lower compared to OxPhos. Respiration to fermentation transitions occurs in optional aerobe organisms upon oxygen limitation (Pasteur effect), high rate of glycolysis (Crabtree effect) and even in cancer cells (Warburg effect)5. All these mechanisms are assimilated to the global overflow metabolism. In our last studies we aimed to decipher mitochondria efficiency in Yarrowia lipolytica, an obligate aerobe yeast known to produce large amount of citrate and with high capacity for intracellular lipids accumulation. Using genome- scale metabolic model of Y. lipolytica, we first characterized overflow metabolism in this oleaginous yeast and then we identified mitochondrial levers to trigger citrate overproduction. The model predicts that inhibition the alternative oxidase (AOX), a protein responsible for Y. lipolytica respiration during stationary phase, allows citrate optimization. These results were experimentally confirmed (prepared for submission to Nature metabolism).

    De vastes études bibliographiques sur le métabolisme cellulaire eucaryote ont forcé à conceptualiser les mitochondries comme la centrale énergétique de la cellule. Cela vient de son origine évolutive et aussi parce que c’est la principale source d’ATP, la monnaie énergétique des cellules. Cependant, des études récentes et les nôtres ont tendance à considérer les mitochondries comme  » plus qu’une centrale électrique « , autrement, un organite central de la cellule avec un large spectre d’applications pour les modulations de réactions biochimiques et la production de biomolécules1-3. Des études récentes ont montré que le réseau mitochondrial est continuellement remodelé par des événements de fusion et de fission selon le contexte métabolique4. Ainsi, l’activité mitochondriale joue un rôle central sur le rendement énergétique et/ou l’efficacité énergétique, surtout lorsqu’elle est soumise à des concentrations variables de carbone. La fermentation et la phosphorylation oxydative sont deux voies métaboliques entrelacées qui caractérisent généralement l’efficacité mitochondriale. En effet, lorsqu’une molécule de glucose est convertie en pyruvate par glycolyse, elle donne 2 molécules d’ATP. Ensuite, le pyruvate peut être transformé en dioxyde de carbone et en 36 molécules d’ATP par phosphorylation oxydative (OxPhos). Alternativement, le pyruvate peut aussi être catabolisé à l’éthanol par la levure alimentaire ou au lactate dans les cellules musculaires par fermentation. En ce sens, le rendement en ATP de la fermentation est bien inférieur à celui d’OxPhos. La respiration aux transitions de fermentation se produit dans les organismes aérobies facultatifs lors de la limitation de l’oxygène (effet Pasteur), à un taux élevé de glycolyse (effet Crabtree) et même dans les cellules cancéreuses (effet Warburg)5. Tous ces mécanismes sont assimilés au métabolisme global de débordement. Dans nos dernières études, nous avons cherché à déchiffrer l’efficacité des mitochondries dans Yarrowia lipolytica, une levure aérobie obligatoire connue pour produire de grandes quantités de citrate et ayant une grande capacité d’accumulation intracellulaire de lipides. En utilisant un modèle métabolique à l’échelle du génome de Y. lipolytica, nous avons d’abord caractérisé le métabolisme de débordement dans cette levure oléagineuse, puis nous avons identifié des leviers mitochondriaux pour déclencher une surproduction de citrate. Le modèle prédit que l’inhibition de l’oxydase alternative (AOX), une protéine responsable de la respiration de Y. lipolytica en phase stationnaire, permet d’optimiser le citrate. Ces résultats ont été confirmés expérimentalement (préparés pour être soumis au métabolisme de Nature).

     

    References 

    1. da Veiga Moreira, et al. Cell cycle progression is regulated by intertwined redox oscillators. Theor. Biol. Med. Model. 12, 10 (2015).
    2. da Veiga Moreira, et al. The Redox Status of Cancer Cells Supports Mechanisms behind the Warburg Effect.Metabolites 6, (2016).
    3. da Veiga Moreira, J. da V. et al. Metabolic therapies inhibit tumor growth in vivo and in silico. Rep. 9, 3153 (2019).
    4. Mitra, K., Wunder, C., Roysam, B., Lin, G. & Lippincott-Schwartz, J. A hyperfused mitochondrial state achieved at G1–S regulates cyclin E buildup and entry into S phase. Natl. Acad. Sci. 106, 11960–11965 (2009).
    5. Overflow Metabolism – 1st Edition. (2018). Available at https://www.elsevier.com/books/overflow- metabolism/vazquez/978-0-12-812208-2. (Accessed: 18th October 2018)
  • Alternative Mitochondrial Electron Transfer for the Treatment of Neurodegenerative Diseases and Cancers: Methylene Blue Connects the Dots

    Shao-Hua Yang1, Wenjun Li1, Nathalie Sumien1, Michael Forster1, James W. Simpkins2, and Ran Liu1
    1Center for Neuroscience Discovery, University of North Texas health Science Center, Fort Worth, TX. 76107, USA
    2Department of Physiology and Pharmacology, Center for Neuroscience, Health Science Center, West Virginia University, Medical Center Drive, Morgantown, WV. 26506, USA

    RÉSUMÉ
    Le cerveau a un besoin exceptionnellement élevé en énergie pour le métabolisme énergétique, le glucose étant la source d’énergie exclusive. Une diminution du métabolisme énergétique cérébral et de l’absorption du glucose a été constatée chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives, établissant un lien clair entre les troubles neurodégénératifs et le métabolisme énergétique. D’autre part, les cancers, y compris le glioblastome, ont augmenté l’absorption du glucose et dépendent de la glycolyse aérobie pour le métabolisme énergétique. Le passage d’une phosphorylation oxydative très efficace à une voie de glycolyse aérobie peu efficace (effet Warburg) fournit des macromolécules pour la biosynthèse et la prolifération. Les recherches actuelles indiquent que le bleu de méthylène, un médicament vieux d’un siècle, peut recevoir des électrons du NADH en présence du complexe I et en faire don au cytochrome C, offrant ainsi une voie alternative de transfert des électrons. Le bleu de méthylène augmente la consommation d’oxygène, diminue la glycolyse et augmente l’absorption du glucose in vitro. Le bleu de méthylène augmente l’absorption du glucose et le débit sanguin cérébral régional chez le rat lors d’un traitement aigu. De plus, le bleu de méthylène offre un effet protecteur dans les neurones et les astrocytes contre diverses insultes in vitro et dans les modèles de rongeurs de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Parkinson et de la maladie de Huntington. Dans les cellules de glioblastome, le bleu de méthylène inverse l’effet Warburg en augmentant la phosphorylation oxydative mitochondriale, arrête le cycle cellulaire du gliome en phase s et inhibe la prolifération des cellules gliomes. En conséquence, le bleu de méthylène active la protéine kinase activée par l’AMP, inhibe l’acétyl-coA carboxylase en aval et les kinases dépendantes de la cycline. En résumé, de plus en plus de preuves démontrent que l’amélioration de la phosphorylation oxydative mitochondriale par transfert alternatif d’électrons mitochondriaux peut offrir une action protectrice contre les maladies neurodégénératives et empêcher la prolifération des cancers.

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  • Pourquoi le cancer doit être traité comme une maladie métabolique

    Écrit par le Dr. Joseph Mercola le 16 décembre 2018

    En bref

    • La théorie métabolique du cancer suppose que le cancer est principalement le résultat d’un métabolisme énergétique défectueux dans les mitochondries des cellules et d’une détérioration de ces dernières.
    • Les mutations génétiques ne sont pas la cause principale du cancer, mais plutôt un effet en aval du métabolisme énergétique défectueux ; tant que vos mitochondries restent saines et fonctionnelles, vos chances de développer un cancer sont très faibles.
    • Les mitochondries normales suppriment la croissance du cancer, et pour que les cellules cancéreuses prolifèrent, vous devez avoir des mitochondries dysfonctionnelles.
    • La croissance et la progression du cancer peuvent être gérées à la suite d’une transition du corps entier des métabolites fermentescibles, comme le glucose et la glutamine, aux métabolites respiratoires, principalement les corps cétoniques qui se forment lorsque vous suivez un régime cétogène.
    • Les régimes cétogènes favorisent une fonction et une respiration mitochondriales saines, réduisent la vascularité et l’inflammation des tumeurs et favorisent la mort des cellules tumorales.

    Dans le podcast présenté, le Dr Peter Attia interviewe le professeur Thomas Seyfried, Ph.D., récipiendaire de notre prix Game Changer Award en 2016 pour ses travaux sur le cancer comme maladie métabolique, qui est aussi le titre du livre de Seyfried1 sur ce sujet. Son travail est aussi largement présenté dans l’excellent livre de Travis Christofferson, « Tripping Over the Truth : The Metabolic Theory of Cancer ».

    Le podcast peut être écouté (en anglais) sur le site du Dr Attia.

    Seyfried, à mon avis, est simplement le meilleur biologiste du cancer au monde. L’entrevue présentée2 comporte de nombreux détails techniques qui peuvent être difficiles pour certains, mais si vous voulez comprendre les mécanismes du cancer, je vous recommande fortement de prendre le temps de l’écouter dans son intégralité, surtout vers la fin.

    Il s’agit sans aucun doute de l’une des discussions les plus détaillées sur les raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses se développent et sur la façon dont la médecine conventionnelle se trompe surtout en ce qui concerne le traitement, en particulier la radiothérapie et la chimio. Sans aucun doute, c’est l’une des meilleures interviews que Seyfried ait jamais faites. Bien qu’Attia soit un médecin formé à Harvard avec une formation en oncologie, il est souvent en désaccord avec Seyfried, qui lui enseigne les bases.

    J’ai écouté toute l’interview deux fois et j’en ai appris encore plus la deuxième fois. Maintenant, j’ai une assez bonne expérience sur ce sujet, donc si vous êtes nouveau à ce sujet et que vous avez un être cher qui a besoin de cette information, vous aurez peut-être besoin d’écouter quelques fois. Vers la fin de l’interview, Seyfried aborde quelques principes très importants dans le traitement du cancer, tels que :

    • Prendre soin d’éviter les biopsies si possible, car elles sont fortement liées à la formation de métastases dans le cancer.
    • La thérapie chirurgicale peut être une intervention utile, mais elle devrait être retardée le plus longtemps possible pendant que le patient suit un traitement métabolique, de sorte que la tumeur se rétrécisse et que les marges soient mieux définies pour pouvoir être enlevée plus facilement.
    • Évitez la radiothérapie et la chimiothérapie à tout prix, car elles altèrent généralement le système immunitaire qui est responsable de la résolution de la tumeur.
    • Plus de 1 600 personnes meurent du cancer chaque jour aux États-Unis, mais 8 100 meurent du cancer chaque jour en Chine, où le problème est bien pire. Rappelez-vous qu’il s’agit de décès par jour et non de diagnostics de cancer.
    • Il est essentiel de comprendre que le nombre de décès dus au traitement du cancer est plus élevé que le nombre de décès dus au cancer lui-même.

    Introduction au cancer en tant que maladie métabolique

    Le dogme établi selon lequel le cancer est une maladie génétique régit actuellement tout, de la recherche financée au traitement auquel vous pouvez vous attendre d’un oncologue. En effet, c’est ce dogme qui alimente toute l’industrie du cancer. Malheureusement, cela ne mène pas à des percées significatives dans le traitement, et encore moins dans la prévention.

    Seyfried et d’autres ont réussi à faire avancer la théorie selon laquelle le cancer est principalement le résultat d’un métabolisme énergétique défectueux dans les mitochondries des cellules et de dommages causés à celles-ci. En termes simples, les mutations génétiques ne sont pas la cause principale du cancer, mais plutôt un effet en aval du métabolisme énergétique défectueux. Tant que vos mitochondries demeurent saines et fonctionnelles, vos chances de développer un cancer sont minces.

    Selon Seyfried, bien qu’on ne comprenne pas encore très bien comment un régime cétogène permet de maîtriser les crises d’épilepsie, le mécanisme d’action sur les cellules cancéreuses est très clair et repose sur les découvertes du Dr Otto Warburg, biochimiste de formation classique qui a reçu en 1931 le prix Nobel en physiologie ou médecine pour sa découverte de la nature et du mode d’action du cytochrome C oxydase.3

    Les travaux de Warburg montrent comment les cellules obtiennent l’énergie de la respiration et comment les cellules cancéreuses ont un métabolisme énergétique fondamentalement différent de celui des cellules saines (voir la section sur l’effet Warburg ci-dessous).

    Suivant les traces de Warburg, les recherches de Seyfried et d’autres montrent que le cancer est avant tout une maladie métabolique impliquant des perturbations de la production d’énergie par la respiration et la fermentation dans les cellules. Des études ont montré que le cancer est supprimé lorsque le noyau d’une cellule tumorale est transféré au cytoplasme de cellules normales avec une mitochondrie normale.

    Ce que cela nous indique, c’est que les mitochondries normales suppriment la croissance du cancer, et pour que les cellules cancéreuses prolifèrent, vous devez avoir des mitochondries dysfonctionnelles.

    Les recherches de Seyfried ont montré que la croissance et la progression du cancer peuvent être gérées à la suite d’une transition du corps entier des métabolites fermentescibles, comme le glucose et la glutamine, aux métabolites respiratoires, principalement les corps cétoniques qui se forment lorsqu’on suit un régime cétogène. Cette transition réduit la vascularité et l’inflammation des tumeurs tout en favorisant la mort des cellules tumorales.

    Source: peterattiamd.com. crédit image : Thomas Seyfried

    L’effet Warburg

    Warburg a découvert que même en présence d’oxygène, les cellules cancéreuses tirent leur énergie de l’ancien processus de fermentation anaérobie (parfois appelé glycolyse), qui provoque une surproduction d’acide lactique. C’est ce qu’on appelle l’effet Warburg :

    • Aérobiquement, dans les mitochondries
    • En anaérobiose, dans le cytoplasme, qui génère de l’acide lactique, un sous-produit toxique en concentrations élevées.

    La respiration aérobie est beaucoup plus efficace, capable de générer plus de 30 fois plus d’adénosine triphosphate (ATP) que la production anaérobie d’énergie. Comme nous l’avons expliqué dans l’entrevue, les cellules saines et normales produisent des quantités très minimes d’acide lactique en présence d’oxygène. Les cellules cancéreuses, par contre, se comportent très différemment.

    Les cellules cancéreuses continuent de produire des quantités massives d’acide lactique, même dans un environnement oxygéné à 100 %, ce qui a amené Warburg à conclure que la cause principale du cancer est que le système respiratoire des cellules cancéreuses est défectueux, ce qui les fait passer de la production saine d’énergie aérobique à la fermentation anaérobique malsaine. Vous pouvez lire l’article de Warburg de 19564 « Sur l’origine des cellules cancéreuses » ici.

    Veuillez noter que le système respiratoire dans ce contexte ne fait pas référence aux poumons, mais plutôt au traitement de l’oxygène provenant des poumons dans la chaîne de transport des électrons de la mitochondrie qui, en fin de compte, transmet les électrons de votre nourriture à l’oxygène pour créer l’eau et l’ATP.

    En résumé, Warburg a découvert que les cellules cancéreuses ont des mitochondries dysfonctionnelles – d’où l’affirmation que le cancer est une maladie métabolique enracinée dans la dysfonction mitochondriale.

    Différents types d’anomalies mitochondriales se retrouvent dans les cellules cancéreuses

    L’une des principales raisons pour lesquelles les chercheurs modernes n’ont pas réussi à comprendre que toutes les cellules cancéreuses ont des troubles respiratoires est qu’ils ont commencé à faire des recherches sur le cancer en utilisant des cultures cellulaires, et que lorsque vous séparez les cellules des tissus et les faites croître dans un milieu, elles se comportent d’une façon qui ne serait pas normale chez l’animal ou l’humain.

    C’est pourquoi de nombreux chercheurs ont affirmé que la respiration des cellules cancéreuses est normale, alors qu’elle ne l’est pas en réalité. Selon Seyfried, lors de recherches in vitro ou en culture, il semble que les cellules cancéreuses consomment beaucoup d’oxygène, même en produisant de l’acide lactique, ce qui crée de la confusion.

    Il souligne que même si toutes les cellules cancéreuses ont des mitochondries défectueuses, la façon dont cette anomalie est survenue varie d’un cancer à l’autre. Dans certains cancers, il y a simplement un manque de mitochondries, ce qui signifie que la cellule n’a pas assez d’organites pour produire de l’énergie par la respiration et qu’elle retombe donc sur la fermentation comme source de production d’énergie.

    Dans d’autres cancers, les cellules semblent avoir beaucoup de mitochondries, mais les organelles sont structurellement anormales. Comme l’a noté Seyfried, « la structure dicte la fonction », donc si la structure des mitochondries est anormale, sa fonction le sera aussi. Cependant, toutes les cellules cancéreuses utilisent la fermentation pour produire de l’énergie. Seyfried n’a pas trouvé un seul cancer avec une respiration normale.

    Pour se développer et se propager, les cellules cancéreuses ont aussi besoin d’un grand nombre d’éléments constitutifs, qui, selon M. Seyfried, proviennent de la voie du phosphate pentose, de la voie glycolytique et de la glutamine. « Entre le glucose et la glutamine, vous obtenez tous les éléments de base dont vous avez besoin pour une division cellulaire rapide « , dit-il.

    Le cancer n’est pas une maladie d’origine génétique

    Seyfried souligne également que dans ses recherches, aucune anomalie génétique n’a été trouvée dans les cellules cancéreuses, ce qui contredit fermement la théorie génétique selon laquelle le cancer est causé par des mutations génétiques. Malheureusement, Attia est toujours convaincue que la théorie génétique du cancer est vraie. Il est bien triste qu’un médecin aussi brillant et innovateur ne parvienne pas à apprécier la profondeur de la beauté de l’œuvre de Seyfried.

    Dans l’ensemble, on estime que 5 % des cancers sont causés par des mutations germinales, comme le gène BRCA1, un facteur de risque génétique héréditaire connu pour augmenter votre risque de cancer du sein, ou le gène BRCA2, qui augmente votre risque de cancer de l’ovaire.

    Mais comme le note Seyfried, « Ils ne sont pas déterministes. » Une certaine mutation génétique peut augmenter votre risque, mais ce n’est pas une garantie que vous développerez réellement le cancer en question, et ce n’est finalement pas la vraie cause si vous avez un cancer. Une exception est si la mutation endommage le système respiratoire des mitochondries ; alors le cancer est une possibilité très réelle.

    Le chaînon manquant de Warburg

    L’interview en vedette explore également les détails de la phosphorylation au niveau du substrat mitochondrial (mSLP) – le chaînon manquant dans la théorie du cancer de Warburg. Lorsque les mitochondries sont endommagées, ce qui les fait revenir à une forme de production d’énergie aussi inefficace, comment se fait-il qu’elles aient assez d’énergie pour se reproduire et croître massivement ?

    Pendant des années, Seyfried a soupçonné que la fermentation du glucose n’était pas toute l’histoire, et ses recherches montrent que les cellules cancéreuses peuvent en fait fermenter non seulement le glucose mais aussi la glutamine, et que la majorité de l’énergie pour la formation du cancer provient en fait de la glutamine.

    La glutamine est fermentée via mSLP dans le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) – également connu sous le nom de cycle de Krebs – des mitochondries. Le cycle TCA ou cycle de Krebs est une série de réactions chimiques catalysées par des enzymes qui forment un élément clé de la respiration aérobie. Seyfried explique :

    « mSLP est la production d’ATP lorsque vous déplacez un groupe phosphate d’un substrat organique à une molécule d’ADP, donc c’est une ancienne façon de générer de l’énergie. En d’autres termes, c’est une molécule organique qui est un accepteur d’électrons plutôt que de l’oxygène…

    Vous déplacez des groupes de phosphate d’un substrat organique vers l’ADP en tant qu’accepteur, et vous pouvez générer des quantités massives d’énergie à partir de ce processus qui peut remplacer le niveau d’énergie perdu des mitochondries endommagées…

    Dans la cellule normale, vous fabriquez la plus grande partie de votre ATP à partir de la phosphorylation oxydative, mais dans la cellule cancéreuse, vous en fabriquez la plus grande partie à partir de mSLP à l’intérieur du même organite[c.-à-d. la mitochondrie] ».

    Source: peterattiamd.com. crédit image : Thomas Seyfried

    Source: peterattiamd.com. crédit image : Thomas Seyfried

    Pourquoi les cellules cancéreuses ne se détruisent pas d’elles-mêmes

    Une autre question importante est « Pourquoi les cellules cancéreuses ne meurent pas par les mécanismes apoptotiques », c’est-à-dire le mécanisme qui déclenche le suicide cellulaire lorsque la cellule est endommagée ou fonctionne mal. Bref, parce que les mitochondries qui contrôlent cet  » interrupteur  » d’autodestruction sont dysfonctionnelles.

    « La cellule contourne le contrôle normal de la vie et de la mort – l’apoptose de la cellule – parce que l’organite même qui dicte ce qui est[la mitochondrie], est maintenant défectueux, » dit Seyfried. En conséquence, la cellule revient « comme elle était avant l’arrivée de l’oxygène dans l’atmosphère de la planète ».
    Une respiration mitochondriale saine prévient la formation du cancer

    Le message à retenir ici est que tant que votre respiration mitochondriale demeure saine, le cancer ne se développera pas. « C’est une question de prévention », dit Seyfried. « Comment prévenir le cancer ? Vous l’empêchez en gardant vos mitochondries en bonne santé. »

    Et comment gardez-vous vos mitochondries en bonne santé ? Principalement en évitant les facteurs environnementaux toxiques et en mettant en œuvre des stratégies pour un mode de vie sain. C’est en fait le seul objectif du programme de thérapie mitochondriale métabolique détaillé dans mon livre « Fat for Fuel ». En tête de ma liste de stratégies pour optimiser la santé mitochondriale – que vous pouvez en apprendre davantage dans mon livre – sont :

    Cétose nutritionnelle cyclique – La divergence par rapport à notre alimentation ancestrale – cette prévalence massive d’aliments transformés et non naturels et les quantités excessives de sucres ajoutés, de glucides nets et de graisses industrielles – est responsable de la majorité des dommages causés à vos mitochondries.

    Les régimes alimentaires riches en glucides et transformés empêchent votre corps de brûler efficacement les graisses comme combustible principal, et la combustion des graisses et des cétones est beaucoup plus efficace, induisant beaucoup moins de stress oxydatif, que la combustion des glucides. Ainsi, une stratégie diététique fondamentale pour optimiser votre santé mitochondriale est de manger le bon carburant. Une fois que vous êtes devenu un brûleur de graisse efficace, vous réduisez au minimum le stress oxydatif imposé à vos mitochondries, ce qui est essentiel.

    Restriction calorique – Une autre stratégie extrêmement efficace pour réduire la production de radicaux libres mitochondriaux est de limiter la quantité de carburant que vous nourrissez votre corps. Cette position n’est pas controversée car la restriction calorique a toujours montré de nombreux avantages thérapeutiques.

    L’heure des repas – L’heure des repas est également importante. En particulier, manger trop tard le soir, lorsque votre corps n’a pas besoin d’énergie, est l’une des pires choses que vous pouvez faire pour vos mitochondries, car cela crée une accumulation d’ATP qui n’est pas utilisée.

    Par conséquent, il n’est pas décomposé en ADP, ce qui entraîne l’arrêt de l’ATP synthase. À ce stade, toute la chaîne de transport d’électrons recule, ce qui entraîne un déversement excessif de radicaux libres et endommage l’ADN mitochondrial5.

    Normaliser votre taux de fer – Le fer joue également un rôle important dans la fonction mitochondriale et, contrairement à la croyance populaire, les taux excessifs de fer sont beaucoup plus fréquents que la carence en fer. Presque tous les hommes de plus de 16 ans et les femmes ménopausées sont exposés à un risque élevé de fer.

    Les femmes qui ont leurs règles sont protégées puisqu’elles perdent du sang, et donc du fer, chaque mois. Bien que la plupart des gens endommagent leurs mitochondries en mangeant un régime riche en glucides et faible en gras et/ou en protéines excessives, des niveaux élevés de fer peuvent aussi causer des dommages mitochondriaux profonds.

    Lorsque vous avez des niveaux élevés de fer dans vos mitochondries, cela augmente l’oxydation, créant des niveaux élevés d’espèces réactives nuisibles d’oxygène et de radicaux libres. Heureusement, l’hyperfer est facile à traiter. Il suffit de vérifier votre taux de fer à l’aide d’un test de ferritine sérique, et si votre taux est élevé, donnez du sang deux ou trois fois par an pour maintenir un taux sain.

    Un taux idéal de ferritine se situe entre 40 et 60 nanogrammes par millilitre (ng/mL). En dessous de 20 ng/mL, c’est un état de carence, et vous ne voulez certainement pas être au-dessus de 60 ou 80 ng/mL.

    Il est important de noter à ce propos que les glucides en excès, en particulier lorsqu’ils sont consommés tard le soir, entraînent une réserve d’électrons, ce qui entraîne la production de superoxyde. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un radical libre pernicieux en soi, si vous avez des niveaux élevés de fer combinés à un superoxyde élevé, il produit des radicaux libres hydroxyles, qui est l’un des plus nocifs.

    La réaction chimique qui crée ces radicaux libres hydroxyles est connue sous le nom de réaction de Fenton. Bien que vous ayez certainement besoin d’assez de fer, un taux de fer trop élevé peut causer de graves dommages, et c’est l’une des façons de le faire.

    Exercice – L’exercice permet de réguler les gènes PGC-1 alpha et Nrf2 qui favorisent l’efficacité mitochondriale, les aidant à grandir et à se diviser pour que vous ayez plus de mitochondries.

    En termes simples, en augmentant la demande d’énergie sur vos cellules grâce à l’activité physique, les radicaux libres signalent que vous avez besoin de plus de mitochondries pour répondre à la demande énergétique. Par conséquent, votre corps s’adapte à votre niveau d’activité en créant plus de mitochondries et en les faisant travailler plus efficacement.

    Fait intéressant, dans son livre « Mitochondria and the Future of Medicine », le Dr Lee Know, un naturopathe, explique comment certaines personnes ont besoin de plus d’exercice pour maintenir la santé mitochondriale.6 Lorsque les ions hydrogène reviennent par l’ATP synthase, l’énergie est créée. Mais dans certains cas, et dans certains tissus, comme dans le tissu adipeux brun, ce processus peut devenir découplé.

    Au lieu de renvoyer les ions hydrogène par l’ATP synthase, ils passent par un canal différent, créant de la chaleur plutôt que de l’énergie. L’un des avantages de ce système est qu’il permet à la chaîne de transport d’électrons de continuer à fonctionner même si vous n’utilisez pas d’énergie. Le gradient d’hydrogène est plutôt dissipé par la production de chaleur.

    Si votre patrimoine génétique provient de régions équatoriales et/ou si vous avez la peau très foncée, vous aurez tendance à avoir moins de graisse brune, et donc moins de découplage mitochondrial, ce qui augmente votre risque de maladie chronique. Pour contrer ce phénomène, vous devrez faire de l’exercice régulièrement. Aussi, soyez attentif à votre taux de vitamine D, et considérez la thermogénèse froide (cryothérapie) pour construire du tissu adipeux brun et beige.

    Suppléments nutritionnels – Les nutriments et cofacteurs suivants sont également nécessaires au bon fonctionnement des enzymes mitochondriales :

    • CoQ10 ou ubiquinol (la forme réduite)
    • La L-Carnitine, qui transporte les acides gras vers les mitochondries
    • D-ribose, qui est la matière première de la molécule d’ATP
    • Magnésium
      Oméga-3 d’origine marine
    • Toutes les vitamines B, y compris la riboflavine, la thiamine et la B6
    • Acide alpha-lipoïque (ALA)

    Comment la thérapie métabolique peut améliorer le traitement du cancer

    Seyfried n’est pas le seul à croire fermement aux origines métaboliques du cancer. Le Dr Abdul Slocum, médecin turc, utilise déjà cette information dans sa pratique clinique, où il traite de nombreux patients en phase terminale du cancer. Un nombre important de ses patients ont un cancer du pancréas, l’un des pires pronostics de tous les cancers.

    Plus de 90 % des patients atteints d’un cancer du pancréas meurent dans les cinq ans. Lorsqu’ils entrent dans sa clinique, les patients sont immédiatement soumis à un régime cétogène et le suivent tout au long de leur traitement.

    Il est remarquable de constater que Slocum est capable de sauver beaucoup de ces patients « sans espoir ». De plus, ses protocoles de traitement sont non toxiques. En exploitant la capacité de votre corps à combattre naturellement la tumeur, par la mise en œuvre d’une cétose nutritionnelle et d’autres stratégies, tous les agents de chimiothérapie utilisés peuvent être appliqués à la dose la plus faible possible. La pratique de Slocum révèle les avantages très réels de traiter le cancer comme une maladie métabolique.

    Soutenir les thérapies métaboliques de pointe qui s’attaquent à la véritable cause du cancer : Mitochondries défectueuses

    Seyfried mène des recherches précliniques au Boston College, explorant un cocktail de thérapies métaboliques dans un modèle de souris métastatique, y compris la combinaison de :

    Régime cétogène Inhibiteurs glycolytiques
    Oxygénothérapie Inhibiteurs de glutamine
    Cétones exogènes Autres thérapies de ciblage métabolique

    L’objectif de cette recherche avancée est de mettre au point un cocktail thérapeutique diététique/médicament non toxique qui peut résoudre à la fois la croissance tumorale primaire et les lésions métastatiques secondaires dans une gamme de modèles précliniques du cancer. Pour plus d’informations, vous pouvez lire l’article de son équipe,7 « Press-Pulse : A Novel Therapeutic Strategy for the Metabolic Management of Cancer », publié en 2017 dans la revue Nutrition & Metabolism.

    Références

     

     

     

     

  • Metabolic therapies inhibit tumor growth in vivo and in silico

    Jorgelindo da Veiga Moreira , Minoo Hamraz , Mohammad Abolhassani , Laurent Schwartz , Mario Jolicœur & Sabine Peres

    Scientific Reportsvolume 9, Article number: 3153 (2019)

    Résumé

    Au cours des dernières années, la recherche sur le cancer a réussi grâce à des méthodes de détection sensibles, à des systèmes d’administration de médicaments ciblés et à l’identification d’un large éventail de gènes exprimés différemment. Cependant, bien que la plupart des thérapies soient encore basées sur des agents antimitotiques, qui causent des effets secondaires importants, il existe un intérêt croissant pour les thérapies métaboliques qui peuvent minimiser les effets secondaires. Au début du XXe siècle, Otto Warburg a révélé que les cellules cancéreuses dépendent de la fermentation cytoplasmique du glucose en acide lactique pour la synthèse énergétique (appelée « effet Warburg »). Nos recherches visent à inverser cet effet dans la reprogrammation du métabolisme des cellules cancéreuses. Dans ce travail, nous présentons une thérapie métabolique ciblant spécifiquement l’activité d’enzymes spécifiques du métabolisme central du carbone, combinant la combinaison de médicaments bi-thérapeutiques METABLOC (acide alpha lipoïque et hydroxycitrate) à la metformine et au diclofénac, pour traiter des tumeurs implantées chez la souris. De plus, un modèle métabolique dynamique décrivant le métabolisme central du carbone ainsi que les flux ciblés par les médicaments a permis de simuler la progression tumorale chez les souris traitées et non traitées, en plus de formuler des hypothèses sur les effets des médicaments sur le métabolisme des cellules tumorales. Notre modèle prédit l’effet de Warburg inversé induit par les thérapies métaboliques sur les cellules tumorales.

    Lire l’article (en anglais) sur nature.com

     

     

  • L’acide alpha-lipoïque : cet antioxydant permet de combattre la résistance à l’insuline et les maladies auto-immunes

    Publié sur French Mercola le 29 janvier 2019

    C’est à la fin des années 1990 que j’ai entendu parler pour la première fois du traitement à base d’acide alpha-lipoïque du Dr. Burt Berkson.

    Au début de sa carrière, alors qu’il était interne, on lui confia plusieurs patients atteints d’hépatite C dont on pensait qu’ils étaient en fin de vie. Sa tâche consistait plus ou moins à veiller sur eux, dans le service de soins intensifs, en attendant leur décès.

    Mais le Dr. Berkson était un rebelle dans l’âme et il ne pouvait tout simplement pas se résoudre à cela. Il appela donc un collaborateur du National Institute of Health (Institut américain de la santé) et découvrit comment il pouvait soigner ces patients.

    Il apprit que l’acide alpha-lipoïque bénéficiait d’un support expérimental impressionnant. Étonnamment, alors que l’on s’attendait à ce que ces patients décèdent en quelques semaines, ils se sont tous parfaitement rétablis!

    Toutefois, les choses ne se sont pas déroulées au mieux pour le Dr. Berkson, car ses supérieurs se sont ainsi trouvés ridiculisés et ne l’ont pas supporté. Au lieu d’accepter ses conclusions, ils ont rapidement fait disparaitre ses résultats et ont fait de sa vie un enfer.

    Cette époque a été décisive pour la carrière du Dr. Berkson, et il a dû faire des choix qui l’ont mené là où il est aujourd’hui.

    Depuis, il a donné des conférences dans le monde entier sur ce sujet, et publié une étude sur l’utilisation des antioxydants dans le traitement de l’hépatite C.

    Son premier livre, The Alpha-Lipoic Acid Breakthrough (« L’acide alpha-lipoïque – la révélation ») a été publié en 1998.

    Comme la plupart d’entre vous le savent, je ne suis pas particulièrement partisan des suppléments, mais s’agissant des antioxydants, je pense qu’ils peuvent être utiles à bon nombre d’entre nous.

    Pourquoi vous avez besoin d’antioxydants

    Tout votre organisme, y compris votre ADN, est constamment assailli de toutes parts, que ce soit par une mauvaise alimentation ou par la pollution, par exemple.

    Imaginez que vos cellules, notamment vos cellules cérébrales, sont frappées des milliers de fois par jour par des radicaux libres. Ce processus violent, c’est « l’oxydation », qui endommage vos cellules.

    Place maintenant aux antioxydants. Il s’agit de vitamines et d’autres nutriments qui prennent les radicaux libres pour cibles.

    Les aliments, en particulier les fruits et les légumes, sont d’importantes sources de ces courageux défenseurs, et votre corps en produit également certains lui-même.

    Leur rôle est de limiter les dommages infligés à vos cellules, ce qui peut contribuer à freiner les maladies et les signes du vieillissement.

    Pour ce qui est de l’acide alpha-lipoïque, votre corps ne le produit qu’en quantités infimes, et la majeure partie vous est apportée via votre alimentation.

    La viande rouge nourrie à l’herbe et les abats font partie de ses meilleures sources naturelles.

    Les bienfaits de l’acide alpha-lipoïque

    L’acide alpha-lipoïque (AAL) a de nombreuses fonctions, mais c’est surtout l’un des meilleurs chasseurs de radicaux libres, et le seul connu pour atteindre facilement le cerveau.

    Il est également capable de régénérer d’autres antioxydants tels que les vitamines C et E, ainsi que le glutathion. Cela signifie que lorsque votre corps a utilisé tous ces antioxydants, s’il dispose d’AAL, celui-ci contribue à les régénérer.

    Vous ne le savez peut-être pas, mais le glutathion est un autre antioxydant très important. Vous pouvez le trouver sous forme de supplément, mais la seule forme réellement efficace est sa forme réduite, qui est difficilement absorbée lorsqu’elle est prise par voie orale.

    Il est bien plus économique et efficace de prendre un supplément à base de précurseurs du glutathion, ou de l’acide alpha-lipoïque, par exemple, qui le régénère.

    L’acide alpha-lipoïque recycle également les co-enzymes Q10 et NAD (nicotinamide adénine dinucléotide).

    Mais ce n’est pas tout. Ce puissant antioxydant :

    • Est un important modificateur de l’expression génique qui contribue à réduire l’inflammation
    • Est également un très puissant chélateur de métaux lourds
    • Améliore la sensibilité à l’insuline

    Les bienfaits de l’AAL peuvent sembler presque miraculeux. D’après le Dr. Berkson, par exemple, les russes ont réussi, grâce à l’injection d’AAL par voie intraveineuse immédiatement après une crise cardiaque ou un AVC, à inverser les lésions d’ischémie-reperfusion.

    Par ailleurs, l’état de santé des personnes souffrant de diabète ou du syndrome métabolique, a tendance à nettement s’améliorer lorsqu’elles prennent de l’acide lipoïque, puisqu’il améliore la sensibilité à l’insuline.

    Certaines recherches ont même montré qu’il avait la capacité de restaurer les fonctions des cellules T.

    Les cellules T sont des globules blancs d’une importance cruciale pour votre système immunitaire, et qui sont au cœur du système immunitaire adaptatif, le système qui adapte les réponses immunitaires de votre organisme aux différents agents pathogènes.

    Quelles maladies peut-on traiter avec l’acide alpha-lipoïque ?

    Cliniquement, il semble que l’acide alpha-lipoïque soit un supplément efficace dans le traitement de l’hépatite C.

    Il peut également être utilisé pour traiter les neuropathies diabétiques douloureuses, et peut permettre de ralentir le processus de vieillissement lui-même, en réduisant les radicaux libres.

    Le Dr. Berkson emploie l’AAL en association avec la naltrexone à faible dose (NFD) et parvient à inverser un certain nombre de maladies plus graves, telles que :

    • Le lupus
    • La polyarthrite rhumatoïde
    • La dermatomyosite (une maladie musculaire inflammatoire)
    • Certaines maladies auto-immunes

    L’état de la plupart de ses patients se normalise en un mois en moyenne, grâce à cette combinaison d’AAL et de NFD.

    Qu’est-ce-que la naltrexone à faible dose ?

    La naltrexone (nom générique) est un antagoniste opioïde pharmacologiquement actif, généralement utilisé dans le traitement des addictions aux drogues et à l’alcool – en principe à des doses de 50mg à 300mg.

    Ce médicament est autorisé par la FDA pour cette utilisation depuis plus de 20 ans.

    Des chercheurs ont toutefois découvert qu’à très faibles doses (3 à 4,5 mg), la naltrexone a des propriétés immunomodulatrices qui permettent de traiter efficacement certaines tumeurs malignes ainsi que de nombreuses maladies auto-immunes.

    Des exemples de ces maladies sont la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques (SEP), la maladie de Parkinson, la fibromyalgie, et la maladie de Crohn, pour n’en citer que quelques-unes.

    Lorsque vous prenez de la NFD au coucher – ce qui bloque vos récepteurs d’opioïdes pendant quelques heures au milieu de la nuit – on pense qu’elle régule certains éléments essentiels de votre système immunitaire en augmentant la production de met-enképhaline par votre organisme (vos opioïdes naturels), et renforce ainsi votre système immunitaire.

    L’acide alpha-lipoïque peut-il faciliter vos entraînements ?

    L’acide alpha-lipoïque peut être très utile lorsque vous pratiquez une activité sportive intensive.

    Lorsque je l’ai interviewé, le Dr. Berkson a évoqué le cas de l’un de ses amis – un champion international d’haltérophilie – qui prend régulièrement de l’AAL avant ses compétitions.

    Malheureusement, il n’existe aucune directive précise quant à la posologie ou au moment auquel prendre le traitement.

    Ces critères peuvent grandement varier d’un individu à un autre, et il faut quelques essais et erreurs pour parvenir au bon résultat.

    Cependant, si vous souffrez de l’une quelconque des maladies mentionnées plus haut, ou de diabète, ce supplément pourrait certainement vous être bénéfique.

  • Comprendre l’effet Warburg : Les exigences métaboliques de la prolifération cellulaire

    1 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA
    2 Beth-Israel Deaconess Cancer Center and Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
    3 Department of Cancer Biology, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA
    * To whom correspondence should be addressed: ude.dravrah.smh@yeltnac_siwel; ude.nnepu.dem.liam@giarc

     
  • Du fonctionnement électromagnétique du vivant, introduction aux découvertes de Louis-Claude Vincent

    Publié par La rédaction de l’AIMSIB | 1er Mars 2018

    Voici peut-être venir l’article le plus dérangeant et le plus complexe que l’AIMSIB n’ait jamais mis en ligne, rédigé par Brigitte Fau une de nos membres émérites dont le parcours professionnel est le plus atypique; DUT en Mesures Physiques, licenciée en Biologie et Physiologie, Maîtrise en Biochimie, formée à l’informatique scientifique (CNAM) puis un jour…responsable système informatique supportant la planification des tirs 19 à 36 pour Ariane Espace et enfin ingénieur Télécom…  Les thèses de Louis-Claude Vincent s’opposent globalement aux théories pasteuriennes du vivant. Le Comité Médical ne peut engager sa responsabilité quant à la teneur de cet article car il avoue sans honte son ignorance en la matière mais il lui paraît intellectuellement enrichissant de tenter de se dégourdir l’esprit à suivre notre alerte auteure.

    On découvre régulièrement qu’un aliment est un extraordinaire antioxydant et celui-ci devient à la mode, jusqu’ à ce qu’une autre étude vous prouve les bienfaits d’un autre aliment et ainsi de suite.

    Mais qu’est-ce qu’un antioxydant ? quel est son intérêt d’un point de vue électrochimique ?

    Quand je dis « électrochimique », c’est déjà un début de réponse.

     

    Vous savez (ou pas) que les réactions du métabolisme sont essentiellement des réactions d’oxydo-réduction et des réactions acido-basiques qui se produisent dans l’eau et grâce à l’eau, par son intermédiaire.

    Une réaction d’oxydo-réduction est un échange d’électron entre un réducteur (ou antioxydant, nous y voilà !) et un oxydant (avide d’électrons).
    Une réaction acido-basique est un échange de « proton » (plus précisément d’un noyau d’hydrogène) entre un acide (fournisseur) et une base (consommatrice de protons).

    Le mouvement de protons produit une énergie magnétique, alors que celui des électrons produit une énergie électrique. En observant ainsi les réactions internes de manière globale, nous nous situons au niveau électromagnétique.

    Nos liquides humains sont plus ou moins chargés en électrons et en protons, et les électrolytes (formés grâce à la dissolution des minéraux en solution, anions et cations) vont à leur tour plus ou moins faciliter le passage du courant électrique (déplacement d’électrons). La différence de potentiel entre réducteur et oxydant est mesurable : c’est le potentiel redox (potentiel de Nernst, en mV) que nous devrions appeler potentiel « électromagnétique » parce qu’il peut s’exprimer en fonction du pH (témoignant de la charge magnétique) et du rH2 (témoignant de la charge électrique) de la solution, ainsi que de la température (réf.1). Ce potentiel apparaît en diagonale sur les diagrammes ci-dessous, il est de l’ordre de 220 mV pour un sang veineux de santé, survolté pour le sang d’une personne cancéreuse. Il est particulièrement survolté pour un épileptique, mais à l’inverse du cancer, le sang est dans ce cas trop fluide (rhô élevé) (réf.2 et 14)

    • Le pH est un nombre compris entre 0 et 14, plus il est proche de 0, plus la solution est acide et contient de protons.
    • Le rH2 (réf.1) est un nombre entre 0 et 48, plus il est faible et plus la solution est réductrice ou anti-oxydante et plus elle contient d’électrons.
    • La résistivité rhô, en ohm.cm, permet de mesurer la charge en électrolytes de la solution (plus la solution contient de minéraux, plus elle sera conductrice et plus sa résistivité sera faible)

     

    Ces 3 paramètres constituent la base de la bio-électronique définie par Louis Claude Vincent en 1948.

    Louis Claude Vincent a eu l’idée de mesurer ces paramètres pour les liquides humains (sang veineux, urine puis plus tard la salive), et en collaboration avec des médecins et des chercheurs, il a mis en évidence un lien étroit entre les valeurs des paramètres de la bio-électronique et différentes maladies (réf.14).

     

    Revenons donc à nos antioxydants : la plupart des maladies dites de « société », sont des maladies dues à une oxydation excessive du sang (rH2 > 26), d’où l’intérêt des antioxydants pour compenser cette dérive. On trouve les antioxydants tout simplement dans une alimentation naturelle (bio) ayant subi le minimum de transformation (aliments crus ou ayant subi une cuisson douce). Particulièrement les racines et bulbes (poussant sous la terre, donc à l’abri de l’oxygène) et les germes sont très antioxydants. Les ferments, les vitamines naturelles, bien sûr, sont précieuses, les aliments lacto-fermentés (non pasteurisés) également : tiens, tiens ! Cela ne vous rappelle-t’il pas quelque chose ? L’extrait de papaye fermenté fourni au pape Jean Paul II par le professeur Montagnier (ref.3).

     

    Le diagramme Vincent, pH en abscisse, rH2 en ordonnée, fait apparaître les milieux « bioélectroniques » (ci-dessous), et donne une représentation intéressante du « terrain biologique » à compléter avec le 3ième paramètre.

    Rappelez vous, ce troisième paramètre : rhô ou résistivité, nous renseigne sur la charge minérale de la solution. On constate, par exemple, qu’une personne qui élimine très peu de minéraux (résistivité de l’urine > 80 ohms.cm) de façon systématique, a vraisemblablement un problème d’élimination au niveau des reins. Ceux-ci sont souvent bouchés à cause des minéraux non assimilables (réf.4) accumulés (eaux minérales, eau du robinet, médicaments…), en effet ces minéraux chargent le sang, et forment des dépöts « sableux » au niveau des reins.

    Louis Claude Vincent constate que les maladies virales (sang oxydé) sont associées à une surcharge minérale du sang ; la cristallisation des minéraux en excès n’aurait-elle pas un lien avec l’aspect des virus, qui semblent tellement insaisissables pour les chercheurs ?

     

    Les milieux bioélectroniques

    1. la zone de construction de la vie
    2. la zone de croissance : dans laquelle apparaissent les maladies de croissance (maladies infantiles)
    3. la zone de dégénérescence dans laquelle apparaissent la plupart de nos maladies de société, dont les névroses.
    4. la zone de destruction dans laquelle apparaissent les maladies bactériennes.

    Diagramme santé

    Homéostasie des paramètres bioélectroniques

     

    Détérioration de la santé

    par rapport à nos maladies de société (observez sang et urine à l’opposé, en théorie) : le sang tend à s’oxyder.

    Restauration de la santé

    Toujours par rapport à nos maladies de société. Quand il est encore temps, on peut tenter de restaurer la santé en rétablissant son terrain, c’est à dire en agissant à l’opposé de la dérive oxydative grâce à nos fameux antioxydants (réf.5). La vitamine C naturelle pourrait être notre « asclepia acida » (réf. 11) ou « médecin acide », elle est en tout cas un excellent restaurateur.

    Exemples de perturbateurs :
    1- Pollution électro-magnétique
    2- Sucre blanc
    3- Pain blanc
    4- Apéritifs digestifs
    5- radiographies – rayons X
    6- Pollution chimique
    7- Vaccins, BCG,
    (Non, représentés; stress, cuissons fortes, Pasteurisation ….)

    Exemples de restaurateurs :
    1- Eau légère (<100 ppm de résidus secs)
    2- Fruits bio
    3- Plantes médicinales, produits ruche
    4- Légumes crus bio
    5- Bulbes et racines crus bio
    6- Lacto-fermentés
    7- Germes
    ( Non représentés; prise de terre, vitamines, aromates …..)

    Vaccins et bio-électronique

    Louis Claude Vincent en 1958 a démontré que les vaccins déportent le terrain vers d’autres maladies souvent plus graves (réf.7).
    Il faudrait faire des mesures bio électroniques des derniers vaccins.
    Ces nouveaux vaccins sont cancérisés (réf.8) afin d’obtenir une multiplication des cellules animales les constituant pour produire en grande quantité et logiquement doivent se trouver dans la zone de dégénérescence (voire même hors de la limite vitale du sang).
    Les adjuvants ont également un effet très important sur le terrain, rendant ‘efficace’ le vaccin dans le sens qu’ils éloignent le terrain de la maladie à ‘prévenir’, et s’il faut des rappels, c’est pour maintenir ce déplacement.
    Tout cela n’a d’effet que d’éloigner le terrain de la zone de santé vers de nouvelles maladies.
    Comment peut-on alors parler de prévention ?
    Pour exemple (extrait d’une conférence de LC Vincent en 1981) :  le premier vaccin anti-variole de Jenner, inoculait le « pus de vaches vérolées ». L’Aiglon vacciné très jeune, a toussé toute sa courte vie. Il est mort à 21 ans « empuanti ». Son autopsie a révélé que ses poumons étaient bourrés du « champignon » venu du germe introduit par le vaccin de Jenner et qui a prospéré dans ses poumons pendant 21 ans.
    Le fils de Jenner et nombre de ses collaborateurs sont morts de la tuberculose (réf.9).
    On pourrait ajouter sur le diagramme, le vaccin antivariolique du temps de Jenner, qui déplaçait le terrain vers la tuberculose.

    Quel est le devenir dans le corps de toutes ces souches animales que l’on injecte avec les vaccins ?

    Quelle nouvelle maladie apparaît après chaque campagne de vaccination ?

     

    Intérêt de la bio-électronique

    Il faut être clair : la bio-électronique n’est pas un outil de diagnostic.

    Jeanne Rousseau (réf.11) a mis en évidence les variations « cosmiques » (circadiennes, lunaires, solaires) des paramètres bio-électroniques.

    Une mesure à un instant T des liquides humains, ne peut aboutir à des conclusions « précises » sur l’état de santé d’un individu. Mais peut apporter quelques éléments à confirmer par d’autres mesures et analyses.

    Ce qui est le plus marquant est la mise en évidence de la notion de terrain.

    On voit clairement que le terrain a évolué avec l’hygiène et l’industrialisation ; des maladies bactériennes (réduites et alcalines), on est passé à un terrain oxydé favorisant les maladies virales, les névroses, les dégénérescences. Et c’est bel et bien, les changements de comportement qui ont fait disparaître ces anciennes maladies et non les vaccins.

    Et justement : on cherche une alternative aux vaccins, la bioélectronique pourrait être un outil idéal de prévention.

    Par exemple, la mesure de la résistivité du sang pourrait vraiment être précieuse pour les cardiologues, la ligne des thromboses (réf.14) montre clairement le risque dû à une perte de fluidité (risque très élevé avec rhô < 160). Il se trouve que les médicaments contre la tension augmentent ce risque et provoquent un encrassement des reins. Il y a de quoi réfléchir sérieusement.

    Jeanne Rousseau aurait aimé ajouter un 4ième paramètre : le pouvoir rotatoire (réf.  11). Cela me paraît judicieux.

     

    En conclusion

    Apprenons à comprendre cette notion de terrain. Retrouvons la maîtrise de notre santé. Nous le voyons l’alimentation industrielle en particulier, le stress, l’environnement électromagnétique, les vaccins… ont un impact évident sur la santé. Nous avons les moyens d’agir de notre propre chef avant de tomber dans la maladie, en corrigeant les déviances qui nous détruisent petit à petit.

    Vous vous dites, comment agir sur notre environnement électromagnétique ? et là encore quelque chose de nouveau pour beaucoup d’entre vous, sans doute : reconnectez vous à la terre ! Vous y déchargerez le survoltage induit par l’environnement en récupérant les électrons de la terre dont nous sommes coupés de plus en plus (réf.6).

    En ce qui concerne l’alimentation, il est évident qu’il nous faut une alimentation variée, naturelle.

    On oublie trop souvent, l’importance de l’eau, qui doit être légère (< 100 ppm de résidus secs) et de l’hydratation : nos cellules ont un besoin urgent d’eau (réf.4).

     

    Pour plus d’informations sur la bioélectronique, j’ai une conférence mise à disposition sur youtube et accessible à partir du lien : https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/la-bioélectronique/

    Le Pr André Fougerousse a connu Louis Claude Vincent et a eu l’occasion de faire une étude de bioélectronique sur le cancer du sein (réf.12), il a créé l’association BEVINKER pour défendre les travaux de Louis Claude Vincent.

     

    L’association Bioélectronique (réf.13) dont je tiens à jour le site WEB, tente de transmettre également ces travaux et la méthode de santé qui en découle par le biais de stages de santé naturelle.

     

    Retrouvez Brigitte Fau sur son site   https://www.bonnes-habitudes.fr/contact/qui-suis-je/

     

    Références :

    1.     Jozsef Orszàgh – Réactions redox et acido-basiques : http://www.eautarcie.org/doc/article-reactions-redox-acid-base-fr.pdf
    2.     Thèse de doctorat – diagramme état de santé / état pathologique p.48 : https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/thèse-de-doctorat/
    3.     https://aimsib.org/2017/11/21/11-vaccins-nobel-bureaucrates-partie-1/
    4.     Marc Henry – « quelle eau boire ? » : https://www.youtube.com/watch?v=kfTNPerx3P0&t=14s
    5.     Roger Castell – la bioélectronique Vincent (2ième édition)
    6.     https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/la-prise-de-terre/
    7.     Louis Claude Vincent « revue de pathologie générale » : http://www.andrefougerousse-recherche.fr/437007926
    8.     Sylvie Simon – Vaccins, mensonges et propagande
    9.     Conférence LC Vincent 1981 – HS 10 de l’Association Bioélectronique (ABE)
    10.   Louis Claude Vincent : « le paradis perdu de Mû »
    11.   https://www.votre-sante-naturelle.fr/accueil/qui-sommes-nous/jeanne-rousseau/
    12.   Association Bevinker : http://www.andrefougerousse-recherche.fr/422952851
    13.   Association Bioélectronique ABE : https://www.votre-sante-naturelle.fr/ https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/la-bioélectronique/

    Source : https://aimsib.org/2018/03/01/fonctionnement-electromagnetique-vivant-introduction-aux-decouvertes-de-louis-claude-vincent/

  • Toward a Reasoned Classification of Diseases Using Physico-Chemical Based Phenotypes

    Laurent Schwartz1*, Olivier Lafitte2 and Jorgelindo da Veiga Moreira3
    • 1Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Paris, France
    • 2LAGA, UMR 7539, Paris 13 University, Sorbonne Paris Cité, Villetaneuse, France
    • 3Interfaces, Paris-Saclay University, Palaiseau, France

    Background: Diseases and health conditions have been classified according to anatomical site, etiological, and clinical criteria. Physico-chemical mechanisms underlying the biology of diseases, such as the flow of energy through cells and tissues, have been often overlooked in classification systems.

    Objective: We propose a conceptual framework toward the development of an energy-oriented classification of diseases, based on the principles of physical chemistry.

    Methods: A review of literature on the physical chemistry of biological interactions in a number of diseases is traced from the point of view of the fluid and solid mechanics, electricity, and chemistry.

    Results: We found consistent evidence in literature of decreased and/or increased physical and chemical forces intertwined with biological processes of numerous diseases, which allowed the identification of mechanical, electric and chemical phenotypes of diseases.

    Discussion: Biological mechanisms of diseases need to be evaluated and integrated into more comprehensive theories that should account with principles of physics and chemistry. A hypothetical model is proposed relating the natural history of diseases to mechanical stress, electric field, and chemical equilibria (ATP) changes. The present perspective toward an innovative disease classification may improve drug-repurposing strategies in the future.

    Introduction

    Diseases have been historically classified according to their nature, anatomical site, association to an external cause, and the cause of death (Moriyama et al., 2011). The International Classification of Diseases (ICD) provides a health care classification that has been based on these criteria. In its 11th revision, the ICD-11 proposes different dimensions for a given disorder as a function of its topography, temporal properties (acute, chronic), severity, clinical phenotypes (signs and symptoms), and etiology (Jiang et al., 2013). Classification of diseases has excluded the influence of physical and chemical forces governing transformation of energy in both matter and living systems. Energy takes many forms in biological systems. At the cellular level, biological functions are primarily regarded as being influenced by electric, magnetic, light, mechanical, heat, and chemical energies. Heat is cyclically exchanged between cells and environment. Plants, algae, and cyanobacteria absorb light energy via photosynthesis, whereas nuclear forces have only a negligible impact on living systems. Excluding infections, most diseases have unknown etiology, and more or less unclear pathophysiology. In the late 1850s, Louis Pasteur and Robert Koch, put forward the germ theory, according to which diseases are caused by infectious microbes, impairing functioning of structures of different organ systems (Pasteur, 1881). The concept of etiology, or disease’s specific causation, was crystallized by the germ theory (Carter, 1980). The physiologist Claude Bernard, Pasteur’s contemporary and friend, argued instead for importance of the balance in body internal environment—what he called le milieu intérieur (Bernard, 2013). The other points in his argument are that the physical and chemical sciences provide the foundation for physiology and that biology depends on recognizing that the processes of life are mechanistically determined by physico-chemical forces (Bernard, 1865). Here, we put forward a conceptual framework outlining integrative approaches to classify diseases based on physico-chemical-based phenotypes. These dimensions comprise the same laws that govern inorganic and organic matter.

    Physico-Chemical Fundamental Underpinnings of Physiological Processes

    Chemistry Governs Cellular Metabolism

    Metabolism is a physico-chemical process which involves the chemical conversion of energy into biological work (Lehninger, 1971). Molecules are absorbed through pores in the membrane and they react to break down molecules to generate energy used in heat formation, which when dissipated maintains body temperature constant and in synthesis of nucleic acids, proteins, and lipids. In a thermodynamic sense, cells can be viewed essentially as an isothermal combustion engine engaged in a Carnot cycle, performing work and generating heat, thus requiring a constant supply of energy-giving molecules like glucose (Fermi, 1956; Lehninger, 1971). Cell metabolism is the sum of all the chemical reactions and dynamic exchanges between a cell and its microenvironment. Utilization of free energy from molecular bond rearrangement of nutrients powers biological processes in every biological organism.

    Eukaryote cells, exhibit two opposite metabolisms: catabolic reactions, leading to the breakdown of macromolecules for energetic use and anabolic reactions, which consists of synthesis of biomass. Cells convert energy by means of an electron-proton transfer process to produce ATP. The energy of electron flow is stored under the form of chemical free energy of ATP, which is then used to execute the mechanical, osmotic, and biosynthetic work of cells (Lehninger, 1965, 1971). Metabolic networks continue to generate the requisite amount of energy after removal of certain reactions, characterizing stability and resilience in the face of endogenous and exogenous perturbation (Demetrius, 2013). The standard energy of ATP hydrolysis remains within a narrow range among cells with widely varying membrane potential and mechanisms of energy production (Seyfried and Shelton, 2010; Lane and Martin, 2012). Oxidative phosphorylation (OxPhos) provides about 88% of the total energy and substrate phosphorylation (mainly glycolysis) contributes the remaining 12%. In OxPhos, which occurs within mitochondria, electrical charges are transferred to oxygen via redox reactions and protons are pumped from the matrix across the mitochondrial inner membrane. ATP is synthesized when protons return to the mitochondrial matrix down their electrochemical gradient. The rate of energy production in OxPhos is determined by the conductance of the bio-membrane and the electromotive potential across the membrane (Nicholls et al., 2002). Energy production in glycolysis, however, is independent of electrical gradients. Now, the rate of energy production is determined by the activity of the glycolytic enzymes of the cytoplasm, without exchanging charges with dielectric membranes (Demetrius et al., 2010).

    Cell differentiation and proliferation are at least in part controlled by the intracellular pH. Differentiated cells have a lower pH than proliferating cells (Lee et al., 2003). Pouyssegur’s group showed that cells cannot proliferate when the intracellular pH is below 7.2 (Sardet et al., 1989). pH change inside cells can be explained by several phenomena, such as the sodium/proton transmembrane exchanger (Moolenaar et al., 1981; Boron, 2004). The intracellular pH plays a key role in determining the way cells allocate energy, especially driving the switch between OxPhos and glycolysis (da Veiga Moreira et al., 2015). At acidic pH, cytoplasmic activity of ATPase is inhibited and mitochondrial respiration is optimal, implicating increased ATP concentrations. On the other hand, when cytoplasmic pH is alkaline, ATP concentration falls, probably due to impaired mitochondrial respiration and increased ATPase activity (Christen et al., 1983). Moreover, it has been demonstrated that intracellular pH drives protein synthesis and DNA replication (Busa et al., 1982; Busa and Crowe, 1983; Hand and Carpenter, 1986). Intracellular acidic pH is followed by global histone deacetylation, leading to chromatin compaction, the phenotype of a dormant cell, like a myocyte or a neuron. Conversely, intracellular pH increase toward alkalinisation is reported to favor acetylation of histone, leading to chromatin decompaction and DNA replication (McBrian et al., 2013; Kurdistani, 2014). These phenomena occur after resting cells are committed to proliferate, such as in cancer. All such chemical equilibria contribute to the chemical driving forces distribution at play in the body.

    Mechanical Forces Underlie Cell Biology

    The influence of mechanical energy of living organisms is omnipresent. Cells are continuously subjected to stretching, compression, and shear forces that influence cell division, gene expression, cell migration, morphogenesis, cell adhesion, fluid homeostasis, ion channel gating, and vesicular transport (Hamill and Martinac, 2001; Kim et al., 2009; Eyckmans et al., 2011). The seminal work of D’Arcy Thompson demonstrated that mechanical forces play a key role in plant and animal morphogenesis (Thompson, 1942). These physical forces displace the relative locations of molecules within cells and tissues, which give rise to viscoelastic deformation of membranes and cytoskeletal and extracellular matrices (Eyckmans et al., 2011). We already have an intuitive understanding of the distribution of mechanical forces when we consider pressure, which depends not only on environmental and endogenous loads (pressure exerted by cavities and blood) but also on intrinsic mechanical factors of organs, such as shape, architecture, and mechanical properties of tissues (Brinckmann et al., 2002; Jacobs et al., 2012; Levy Nogueira et al., 2016).

    Fluid mechanics can influence cell function via osmotic pressure. This form of pressure is exerted when water is transported across a semi-permeable membrane, a membrane allowing only water molecules but none of solute molecules to pass through (DeDuve, 1991). Oncotic pressure is a form of osmotic pressure exerted by proteins, notably albumin, in blood plasma that usually tends to pull water from interstitial, lymphatic and cerebrospinal fluids, into the circulatory system. Enhanced anabolism results into production of dissolved biomass products, hence in increased osmotic and oncotic pressures. It is the opposing force to hydrostatic pressure, generated by the weight of a liquid in presence of gravity. In blood circulation, hydraulic pressure changes with body posture. The hydraulic pressure is due to the external force acting on a surface of a liquid; in blood circulation, the origin of this force is the heart and blood vessels. When a liquid flows, a dynamic pressure is produced in the flow direction and the total pressure in this liquid is the sum of hydrostatic and dynamic pressures. All these forces contribute to the mechanical driving forces distribution at play in the body.

    Electrical Forces Drive Cell Membrane Functions

    Local electric fields within cells result mostly from the distributions of charged particles, such as ions Na+, K+, Ca2+, and Cl across phospholipid bilayer membranes by the opening and closing of channels. Such distributions result from diffusion and electrostatic forces generated by ion gradients and electrochemical potentials. The first cell studied from the point of view of the electricity was the neuron. The flow of electrical currents through an axon was firstly described by the cable theory, developed in the nineteenth century by Lord Kelvin to explain the flow of electricity in submarine cables. Cole, Goldman, Hodgkin and Katz adapted cable theory in the 1920–40s, considering resistances and capacitances of cells membranes and the properties of electrolytes that surround it (Goldman, 1943; Hodgkin and Huxley, 1952). Later, cable theory, Hodgkin and Huxley model and its modified versions took into account the influence of ion channels and ionic dynamics to study the electrical conduction and excitability of dendrites and neural networks (Butera et al., 1999; Stuart et al., 2016). More recently, synaptic currents have been more accurately described at nanoscale dimensions using the Poisson–Nernst–Planck equation and electro-diffusion modeling (Holcman and Yuste, 2015). Electrical currents propagate along the axon in neuronal networks but also it plays an important role in coordinating the contraction of the heart. Cardiac electrical potentials are generated by the sinoatrial node, the natural pacemaker of the heart and propagate from atria to ventricles via the atrioventricular node. Cardiac and skeletal muscle cell are excitable fiber conductors like neurons. In these cells, action potentials are triggered by arrival of synaptic currents at the neuromuscular junction. Electrical current plays also a key role in cell growth regulation and organogenesis (Pethig and Kell, 1987; Kubota et al., 1995; Thakral et al., 2013). All such electrical interactions contribute to the electric fields distribution at play in the body.

    Physico-Chemical-Based Phenotypes of Diseases

    Diseases Exhibiting Changes in Metabolic Rates: Chemical Phenotypes

    Hypermetabolism, an increase in metabolic rate, is a hallmark of sustained pathophysiological stress response observed in fever, burn injury, severe trauma, and systemic inflammatory reaction in critically ill patients (Frankenfield et al., 1997; Porter et al., 2014). The initial description of the effects thyroid hormones on metabolic rate has made more than 100 years ago (Magnus-Levy, 1895). Thyroxin and triiodothyronin hormones, as well as adrenergic drugs, like epinephrine, and amphetamines increase metabolic yield (Nahorski and Rogers, 1973; Fisher et al., 1998; Ratheiser et al., 1998). Inversely, there are multiple mechanisms for decreased metabolic energy yield. The most common is probable age, a key risk factor for most diseases. Decreased metabolic rate may be due to lack of nutrients, such as in malnutrition, ischemia or anemia; or associated to some endocrine diseases like type 1 diabetes and hypothyroidism (Charlton and Nair, 1998; Singhal et al., 2002; Emery, 2005; McAninch and Bianco, 2016).

    As stated by Otto Warburg almost 90 years ago, cancer is the simple consequence of altered metabolism (Warburg, 1956). In cancer cells, there is an increased uptake of glucose to compensate for the decrease energy yield, itself a consequence of a decreased mitochondrial activity. The pyruvate cannot be degraded via the Krebs cycle because the number of mitochondria is reduced (Levine and Puzio-Kuter, 2010; Schwartz et al., 2010; Israël and Schwartz, 2011; Porporato et al., 2011; Abolhassani et al., 2012). The mitochondrial defect results in decreased CO2 synthesis and alkalinization of the cytoplasm. A consequence of decreased mitochondrial activity is activation of the Pentose Pathway and tumor growth (Israël and Schwartz, 2011). In cancer, metabolic fluxes are diverted toward the pentose phosphate shunt rather than OxPhos, due to Warburg effect. Activation of this pathway results in synthesis of DNA and RNA (Levine and Puzio-Kuter, 2010; Schwartz et al., 2010; Israël and Schwartz, 2011; Porporato et al., 2011; Abolhassani et al., 2012). In cancer cells, the fuel is glucose and mitochondria do not secrete enough CO2 to acidify the cytoplasm. Therefore, the cytoplasm of the cancer cell is alkaline.

    Mitochondrial dysfunction has been reported in numerous brain diseases—to name a few: Alzheimer’s disease (AD) (Moreira et al., 2007), Parkinson’s disease (Narendra et al., 2009), Huntington disease (Beal, 2005), bipolar disorders and schizophrenia (Clay et al., 2011). In AD, mitochondrial instability and dysfunction appear in a distinct population of neurons (Hirai et al., 2001). In order to sustain their energy needs, these neurons will disproportionally up-regulate OxPhos and consume more fuel substrates (lactate) (Demetrius and Driver, 2013). More vulnerable neurons, such as those from entorhinal cortex and hippocampus, could be damaged in consequence of glucose and lactate shortage. Circumscribed hypometabolism over these areas can be visualized in early stages of the disease of the brain [18F]fluorodeoxyglucose PET (FDG-PET) (Yakushev et al., 2011). This mode of neuroenergetic reprogramming is called the inverse Warburg effect (Demetrius et al., 2014). Inversely to cancer, the cytoplasm of brain cell in AD patients has an acidic pH in consequence of accumulation of lactic acid (Fang et al., 2010; Demetrius and Driver, 2013). Alkaline cytoplasm is strongly mitogenic, while acidic pH results in cell death (Zetterberg and Engström, 1981; Gottlieb et al., 1996).

    Diseases Exhibiting Changes in Mechanical Forces: Mechanical Phenotypes

    During an acute inflammatory reaction, extravasation of plasma proteins occurs from the intravascular to the interstitial space (Table 1). For diagnostic proposes, clinicians currently identify high concentrations of protein in inflammatory fluids, such as in pleural effusion or pericarditis. This high protein content results in increased osmotic and colloid pressure. We have previously shown both in vivo and in vitro that hyperosmolarity can induce proinflammatory cytokine responses in epithelial cells (Abolhassani et al., 2008; Schwartz et al., 2008, 2009). Our group and others recently demonstrated that inflammation results from increased interstitial pressure (Grimble, 2003; Abolhassani et al., 2008; Schwartz et al., 2008, 2009). Osmotic forces have been linked to conditions like Crohn’s disease, or ulcerative colitis (Schilli et al., 1982), ascites (Runyon, 1994), pericarditis (Szturmowicz et al., 1997), atherosclerosis (Blake and Ridker, 2002), arthritis (Sipe, 1995), pneumonia (Montón and Torres, 1998), and glaucoma (Flammer et al., 2002). The increased interstitial pressure may be responsible for common features of fibrosis and cancer. Increased fluid pressure is known to induce collagen deposition and modulate cell proliferation either by cell death or by cell multiplication (Schwartz et al., 2002). Cancer invades preferentially soft tissues such as glands or muscle rather than fascia or bone (Schwartz, 2004). Changes in physical constraints explain the stellar dendritic shape of cancer, enabling cells to escape physical constraints from their neighbors (Schwartz et al., 2002; Fleury and Schwartz, 2003). This functional polarity is most often lost during carcinogenesis (Locke, 1998).

     
    TABLE 1
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    Table 1. Mechanical phenotypes of diseases.

    Fluid mechanical constraints can also be caused by hemodynamic stress. Hydrodynamic forces acting on vessel walls include shear stress generated by blood flow and circumferential stress resulting from blood pressure. Morphological and molecular changes in blood vessels ascribed to elevated pressure consist of endothelial damage, neointima formation, activation of inflammatory cascades, uptake of atherogenic lipoproteins, hypertrophy, migration and changes in vascular smooth muscle cells, as well as extracellular matrix imbalances (Cunningham and Gotlieb, 2005; Anwar et al., 2012). The exact mechanism of converting shear energy into biochemical signal is not yet well understood. The strain in atherosclerotic plaques due to the pulsatile pressure is highly correlated to plaque rupture and thus an ischemic event (De Korte et al., 2016). Hemodynamic stress also induces cardiac valve disease (Robicsek and Thubrikar, 2002), ventricular hypertrophy (Neeland et al., 2013), pulmonary hypertension (Puwanant et al., 2010), brain lacunar infarcts, microbleeds, and white matter hyperintensities (Saji et al., 2016), as well as glomerulopathy (Gnudi et al., 2003).

    Chronic adult hydrocephalus is characterized by an excessive enlargement of the brain ventricles, which leads to parenchymal shrinkage. It is most commonly accepted that continuous or transient cerebrospinal fluid hypertension leads to chronic hydrodynamic stress on ventricular walls, ultimately resulting in ventricular dilatation (Streitberger et al., 2011). Hemodynamic stress has also associated with migraine (van Alphen, 1986; Gudmundsson et al., 2006). Epidemiological, neuropathological, microstructural studies largely support the notion that mechanical stress triggers and/or accelerates neurodegenerative diseases, including AD, Parkinson’ disease and amyotrophic lateral sclerosis. Hemodynamic and hydrodynamic factors, such as hypertension and chronic adult hydrocephalus, and exposition to traumatic brain injury consists on well-established risk factors for AD (Plassman et al., 2000; Schmidt et al., 2001; Goldman et al., 2006; Uryu et al., 2007; Johnson et al., 2012; Levy Nogueira et al., 2016). Finally, energy storage and dissipation, explained by the laws of solid mechanics, are related to possible mechanisms of changes in cartilage structure and function that occur in osteoarthritis (Silver and Bradica, 2002; Vincent et al., 2012; Visser et al., 2014).

    Diseases Exhibiting Changes in Electrical Features: Electric Phenotypes

    Depression and neurodegenerative disorders are characterized by reduced electrical brain excitability (Concerto et al., 2013; Ni and Chen, 2015) (Table 2). For this reason, numerous studies have addressed short-term and long-term effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) (Meinzer et al., 2014), transcranial magnetic stimulation (TMS) (Jay et al., 2016), electroconvulsive therapy (ECT), and deep brain stimulation (DBS) on these affections (Kumar et al., 1998). Bradyarrhythmias could also be classified as diseases with reduced electrical currents (Song et al., 2012). They have been classically treated by cardiac pacemaker stimulation. Epilepsy (Reynolds, 2001), restless legs syndrome (Bara-Jimenez et al., 2000), pain disorders (Theuvenet et al., 1999), bipolar disorder (Mertens et al., 2015), essential tremor (Louis, 2014), cardiac tachyarrhythmias (Li et al., 2009) (e.g., atrial fibrillation, flutter) are diseases characterized by electrical hyperexcitability. They have been treated by drugs that modulate ion channels, such as antiepileptic drugs, benzodiazepines and antiarrhythmic agents (Katzung et al., 2015). They target transmembrane channels modulating transmembrane currents.

     
    TABLE 2
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    Table 2. Electric phenotypes of diseases.

     
     

    Thermodynamic Phenotypes of Cancer

    In the case of cancer there is concomitant increased pressure and decreased electromagnetic fields. During hepatic biopsy, the interstitial pressure of the hepatic parenchyma was measured. About 17–19 gauge guiding needle was advanced to the tumor under CT guidance (Schwartz, 2014). The pressure of the normal liver parenchyma is 4 mm Hg. It raises to 13 in premalignant cirrhosis. The pressure of primary liver cancer was between 25 and 26 mm Hg. The increased pressure may be a direct consequence of impaired mitochondrial activity such as described by Otto Warburg (Schwartz et al., 2017) (Table 3).

     
    TABLE 3
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    Table 3. Thermodynamic phenotypes of the diseases.

     
     

     

    Mechanical, Electric, and Chemical Phenotypes are Intertwined

    The different forms of energy are interconvertible, following James Joule’s discovery (Joule, 1843). The first law of thermodynamics is a statement regarding the conservation of energy: although energy can be converted from one form to another, the total energy of a closed isolated system is constant. Inorganic as well as living organisms are following the rules of thermodynamics. They are most of the time in a non-equilibrium state, but are very often in a stationary state. But in general for local analysis (in the order of cell size) or for stationary state one may describe their behavior as a near-equilibrium system, using therefore equilibrium thermodynamics variables. Diseases could be explained by their departure from a homeostatic stationary state (Demetrius, 2013). Consequently, mechanical, electric and chemical energies are intertwined in metabolism of living organisms. As stated before, cancer is related to increased interstitial and intracellular pressure and decreased chemical rate of ATP formation within mitochondria (Warburg effect). Inflammation is also linked to increased osmotic pressure, a way to translate chemical gradients into pseudo-mechanical driving forces, and a transient Warburg effect, a partial and reversible inhibition of mitochondrial activity (Srivastava and Mannam, 2015; Aounallah et al., 2016). In both cancer and inflammation situations, energy is redirected from oxidative phosphorylation (mitochondria) to the pentose phosphate pathway (cytosol), increasing biomass synthesis and, theoretically, intracellular osmotic pressure and colloid pressure (aka oncotic pressure, a special osmotic pressure due to the presence of colloidal proteins in the blood plasma).

    The effect of mechanical forces on mitochondrion has been poorly studied. This organelle is composed essentially of soft bilayer membranes and many of its functions involve the manipulation of its curvature, as it is easy to sustain curvature strains in a membrane due to its high elasticity (Kumar et al., 1998). Differences in tension between the two membrane interfaces can create changes in curvature with the displacement of lipids, channels, and pumps. As a consequence, the resultant of the electrical forces across curved membranes can change (Petrov, 2006). This phenomenon is called flexoelectric effect (Petrov, 2002, 2006) and it explains, for example, how mechanosensing organelles of hair cells respond to the fluid motion in the inner ear, converting membrane deformation into electric signals. Conformational changes induced by cytoskeletal tension or osmotic pressure may convert mitochondrion into a non-energized state, impairing electrical currents, but still allowing mitochondrial smooth movements of fission and fusion. The fact that energized mitochondria have inner membranes extensively curved is quite indicative of the role of flexoelectricity in the energy transformation (Hackenbrock, 1968; Harris et al., 1968; Green and Young, 1971). Indeed, thermodynamic laws have predicted that membrane tension modulates transmembrane voltage (Zhang et al., 2001). Figure 1 shows a hypothetical model relating the natural history of diseases to mechanical stress accumulation, electric forces, and chemical energy (ATP).

     
    FIGURE 1
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    Figure 1. Hypothetical model relating the natural history of diseases to mechanical stress accumulation coupled to electric forces and free energy (ATP) decline. Intra and extracellular long-term consequences of mechanical stress imply in deformation and/or breakdown of extracellular matrix, cytoskeleton, and membranes (including mitochondria). Consequently, transmembrane plasmatic and mitochondrial electric potentials decline. The metabolic rate of generation of free energy through ATP also declines, due to its dependence to mitochondrial inner membrane integrity. Glycolysis will be abnormally up-regulated (Warburg effect), as it does not depends on mitochondrial membranes. This mode of fermentation generates thermodynamically stable biomass, composed by, for example, phospholipid membranes, nucleic acid (proliferation) and cellular waste aggregates (fibrosis, brain protein deposits).

     
     

    Handling the Complexity of Phenotypes in a Single Frame

    Up to now, single components of phenotypes have been reported, as well as intertwined components. For each category: mechanical, electric, and chemical physico-chemical phenotypes a wide variety of incarnations exists. Each component of a phenotype is characterized by its free energy, and the global system described is a full thermodynamic system. Physico-chemical phenotypes can be extended to any sort of energy containing interaction as is immediately understandable for magnetic or light (electromagnetic) or radiations interactions. MRI, Radiotherapy, laser medicine are common applications of using such means of interactions with physical constraint. Each energy component of a phenotype can involve several intensive parameters. An energy may arise from simultaneous action of two metabolic pathways coupling two chemical reactions. Another may involve pressure and a chemical gradient, etc. For each doubly, triply or most of the time more coupled interactions, a much wider variety of components exist. Would it be therefore possible to combine them in order to profile diseases from the phenotypic point of view? This may be a way to act onto proper variables in order to reprogram them and to restore the homeostatic state.

    Biological systems when modeled as physical systems are thermodynamic open systems exhibiting a hierarchical organization. Therefore the global system must be represented by sub-systems that are weakly connected and can each be considered as an open system itself. When in a stationary state, they may be treated as at equilibrium, and the variables to manipulate each sub-system can be those of equilibrium. Therefore, such a frame offers the ability to organize phenotypes by their disease profile, a successful strategy used by Damasio in his research about the structure of the brain called the “human lesion method.” In such a strategy the number of variables modified by the existence of the lesion is much lower than the total number of variables necessary to describe the overall thermodynamic system.

    Therefore if a system of objects is to be analyzed, each component or entity like a cell or any relevant organ or organelle is to be thermodynamically described. Its free energy can be described as the sum of the free energy of a standard state plus the sum of all additional free energy components needed to describe their departure from the standard state. Chemical electric and mechanical energies, as well as magnetic and electromagnetic (light) energies, must be considered for each node of the graph of the subsystem. Moving from point approximation for electrons or atoms to molecules or ions, the space extension of larger objects must be take into account. This is done by attaching to each node a shape. Therefore energies that are expressed in their simple point version as product of numbers (ex: charge, voltage) become spatial extensions described by geometrical “tensors.” Point objects are rank 0 tensors, a rod or wire a rank 1 tensor, an ellipsoidal object (spherical cell or oblong cell) a rank 2 tensor and so on. Most of simple products like an electric energy zi.Φi become tensor products {zi}⊗{Φi}. Here a charge tensor and an electric field tensor, each of rank 2. Standard states can be chosen as the stationary states, or homeostatic standard states.

    Once this set of axiomatic choice has been made then a disease will be described by all the functional components that are strongly linked leading to a subset of the large system, leaving the weak linkages outside the primary scope of description. The variables attached to the nodes of the graph as well as the graph are the representation of the physico-chemical phenotype of the disease.

    In the current state of such “network medicine” formalism the current phenotypes based on non-physico-chemical elements are inadequate (Loscalzo et al., 2007). However, if molecular entities are taken into account it is surprising that physical parameters seem paradoxically to be completely absent from the postgenomic era approach. Electric, magnetic field, T, P have to be added in a thermodynamic system. Furthermore, these physical parameters might not be constant, but variable, as for example a radio-frequency electric or magnetic field. Cellular phones, all sorts of wireless connections, are generating such frequencies and are definitely part of a phenotype. Pressure pulsations are generated by acoustic waves etc. All free energies available for describing the thermodynamic model in phenotypes, not only for assessing the disease but addressing the therapeutical strategies, may contain all sort of physical energy contributions creating much more connections between nodes than the simple molecular genetic or metabolic pathways.

    To face such a complexity, hierarchization of the system is mandatory. However this hierarchization must fulfill one essential criterion: phenotypes must be as mentioned earlier at the same time able to group, within a limited number of categories, a large number of diseases and must be usable by practitioners to define a possible strategy for curing the disease. Most of graph theories developed up to now are focused on molecular and genetic approaches giving rise to metabolomics, genomics and other typologies but they are missing several of the critical criteria that could them make usable by the researcher as well as the practitioner. Among the obvious missing pieces of information, physical phenotypic parameters are not considered may be useful for medical doctors in his/her therapeutic guidance.

    The purpose of this contribution is to propose another vision of describing diseases by using a set of phenotypes analogous to Mendeleev’s table (Table 1). This would give rise to an infinite possibility of combinations with a reasonable small set of phenotypes and to a very large set of rules leading to an infinite number of diseases, analogous to the extremely large scope of chemistry in all its incarnations.

    Conclusion and Perspectives

    To advance our understanding of the mechanisms of diseases, biological process needs to be evaluated and integrated into more comprehensive and global theories, accounting with principles of physics. The word “physician” is a reminiscence of the time when medicine was a part of Physics. We propose a conceptual framework that outlines integrative approaches to classify diseases based on physics-based phenotypes. Classical diagnostic systems may not capture mechanical, electric and thermodynamic underlying common mechanisms of diseases. Identifying syndromes based on these phenotypes may improve therapeutic outcomes. For example, electrical energy is a treatment for numerous brain disorders via (tDCS) (Meinzer et al., 2014), TMS (Jay et al., 2016), electroconvulsive therapy (ECT), and DBS (Kumar et al., 1998). The present perspective toward an innovative disease classification may also improve drug-repurposing strategies in the future. We recognize that we are still a long way from knowing if this approach will succeed. The physical parameters should be introduced in “omics” studies and especially correlations between parameters governing basic thermodynamic behavior. Such correlations affect many processes at a time, and must be extremely useful to correlate with other metabolic profiling methods.

    Author Contributions

    LS and OL: elaborated the concept of this article and wrote the article; JdVM: reviewed and wrote the article.

    Conflict of Interest Statement

    The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

    Acknowledgments

    We wish to acknowledge the major help of Marcel Levy-Nogueira. This paper could not have been written without his help.

    References

    Abolhassani, M., Guais, A., Sanders, E., Campion, F., Fichtner, I., Bonte, J., et al. (2012). Screening of well-established drugs targeting cancer metabolism: reproducibility of the efficacy of a highly effective drug combination in mice. Invest. New Drugs 30, 1331–1342. doi: 10.1007/s10637-011-9692-7

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Abolhassani, M., Wertz, X., Pooya, M., Chaumet-Riffaud, P., Guais, A., and Schwartz, L. (2008). Hyperosmolarity causes inflammation through the methylation of protein phosphatase 2A. Inflamm. Res. 57 419–429. doi: 10.1007/s00011-007-7213-0

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Abraham, A., Alabdali, M., Alsulaiman, A., Breiner, A., Barnett, C., Katzberg, H. D., et al. (2016). Repetitive nerve stimulation cut-off values for the diagnosis of myasthenia gravis. Muscle Nerve. 55, 166–170. doi: 10.1002/mus.25214

    CrossRef Full Text

    Abramson, S. B., and Attur, M. (2009). Developments in the scientific understanding of osteoarthritis. Arthritis Res. Ther. 11, 227. doi: 10.1186/ar2655

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Anwar, M. A., Shalhoub, J., Lim, C. S., Gohel, M. S., and Davies, A. H. (2012). The effect of pressure-induced mechanical stretch on vascular wall differential gene expression. J. Vasc. Res. 49, 463–478. doi: 10.1159/000339151

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Aounallah, M., Dagenais-Lussier, X., El-Far, M., Mehraj, V., Jenabian, M. A., van Grevenynghe, J., et al. (2016). Current topics in HIV pathogenesis, part 2: inflammation drives a Warburg-like effect on the metabolism of HIV-infected subjects. Cytokine Growth Factor Rev. 28, 1–10. doi: 10.1016/j.cytogfr.2016.01.001

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Avula, X. J. (1994). Simulation of gravitational field variation on fluid-filled biological membranes. J. Gravitational Physiol. J. Int. Soc. Gravit. Physiol. 1, P108–P109.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Bara-Jimenez, W., Aksu, M., Graham, B., Sato, S., and Hallett, M. (2000). Periodic limb movements in sleep: state-dependent excitability of the spinal flexor reflex. Neurology 54, 1609–1616. doi: 10.1212/WNL.54.8.1609

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Beal, M. F. (2005). Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration. Ann. Neurol. 58, 495–505. doi: 10.1002/ana.20624

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Bernard, C. (1865). Introduction à L’étude de la Médecine Expérimentale. Paris: J. B. Baillière et fils.

    Bernard, C. (2013). Lecons de Physiologie Experimentale Appliquee a la Medecine, Faites Au College de France. Paris: Hachette Livre – Bnf.

    Google Scholar

    Bidan, C. M., Veldsink, A. C., Meurs, H., and Gosens, R. (2015). Airway and extracellular matrix mechanics in COPD. Front. Physiol. 6:346. doi: 10.3389/fphys.2015.00346

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Blake, G. J., and Ridker, P. M. (2002). Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J. Intern. Med. 252 283–294. doi: 10.1046/j.1365-2796.2002.01019.x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Bloomfield, S. A., Martinez, D. A., Boudreaux, R. D., and Mantri, A. V. (2016). Microgravity stress: bone and connective tissue. Compr. Physiol. 6, 645–686. doi: 10.1002/cphy.c130027

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Boron, W. F. (2004). Regulation of intracellular pH. Adv. Physiol. Educ. 28, 160–179. doi: 10.1152/advan.00045.2004

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Brinckmann, P., Frobin, W., and Leivseth, G. (2002). Musculoskeletal Biomechanics. Munster: Thieme.

    Busa, W. B., and Crowe, J. H. (1983). Intracellular pH regulates transitions between dormancy and development of brine shrimp (Artemia salina) embryos. Science 221, 366–368. doi: 10.1126/science.221.4608.366

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Busa, W. B., Crowe, J. H., and Matson, G. B. (1982). Intracellular pH and the metabolic status of dormant and developing Artemia embryos. Arch. Biochem. Biophys. 216, 711–718. doi: 10.1016/0003-9861(82)90261-2

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Butera, R. J., Rinzel, J., and Smith, J. C. (1999). Models of respiratory rhythm generation in the pre-Bötzinger complex. I. Bursting pacemaker neurons. J. Neurophysiol. 82, 382–397. doi: 10.1152/jn.1999.82.1.382

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Carter, K. C. (1980). Germ theory, hysteria, and Freud’s early work in psychopathology. Med. Hist. 24, 259–274. doi: 10.1017/S002572730004031X

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Celli, B. R. (2002). Respiratory management of diaphragm paralysis. Semin. Respir. Crit. Care Med. 23, 275–281. doi: 10.1055/s-2002-33036

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Charlton, M. R., and Nair, K. S. (1998). Role of hyperglucagonemia in catabolism associated with type 1 diabetes: effects on leucine metabolism and the resting metabolic rate. Diabetes 47, 1748–1756. doi: 10.2337/diabetes.47.11.1748

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Christen, R., Schackmann, R. W., and Shapiro, B. M. (1983). Metabolism of sea urchin sperm. Interrelationships between intracellular pH, ATPase activity, and mitochondrial respiration. J. Biol. Chem. 258, 5392–5399.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Clay, H. B., Sillivan, S., and Konradi, C. (2011). Mitochondrial dysfunction and pathology in bipolar disorder and schizophrenia. Int. J. Dev. Neurosci. 29, 311–324. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2010.08.007

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Concerto, C., Lanza, G., Cantone, M., Pennisi, M., Giordano, D., Spampinato, C., et al. (2013). Different patterns of cortical excitability in major depression and vascular depression: a transcranial magnetic stimulation study. BMC Psychiatry 13:300. doi: 10.1186/1471-244X-13-300

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Cunningham, K. S., and Gotlieb, A. I. (2005). The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis. Lab. Invest. 85, 9–23. doi: 10.1038/labinvest.3700215

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    da Veiga Moreira, J., Peres, S., Steyaert, M-J., Bigan, E., Paulevé, L., Schwartz, L., et al. (2015). Cell cycle progression is regulated by intertwined redox oscillators. Theor. Biol. Med. Model. 12:10. doi: 10.1186/s12976-015-0005-2

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    De Korte, C. L., Fekkes, S., Nederveen, A. J., Manniesing, R., and Hansen, H. G. (2016). Review: Mechanical Characterization of Carotid Arteries and Atherosclerotic Plaques. IEEE Trans. Ultrason. Ferroelectr. Freq. Control.

    DeDuve, C. (1991). Blueprint for a Cell: the Nature and Origin of Life, 1 edn, Burlington, NC: Carolina Biological Supply Co.

    Demetrius, L. A. (2013). Boltzmann, darwin and directionality theory. Phys. Rep. 530, 1–85. doi: 10.1016/j.physrep.2013.04.001

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Demetrius, L. A., and Driver, J. (2013). Alzheimer’s as a metabolic disease. Biogerontology 14, 641–649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Demetrius, L. A., Coy, J. F., and Tuszynski, J. A. (2010). Cancer proliferation and therapy: the Warburg effect and quantum metabolism. Theor. Biol. Med. Model. 7:2. doi: 10.1186/1742-4682-7-2

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Demetrius, L. A., Magistretti, P. J., and Pellerin, L. (2014). Alzheimer’s disease: the amyloid hypothesis and the Inverse Warburg effect. Front. Physiol. 5:522. doi: 10.3389/fphys.2014.00522

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Diamant, N. E. (2006). Pathophysiology of Gastroesophageal Reflux Disease. GI Motil Online. doi: 10.1038/gimo21

    CrossRef Full Text

    Douville, N. J., Zamankhan, P., Tung, Y. C., Li, R., Vaughan, B. L., Takayama, C. S., et al. (2011). Combination of fluid and solid mechanical stresses contribute to cell death and detachment in a microfluidic alveolar model. Lab. Chip 11, 609–619. doi: 10.1039/C0LC00251H

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Eiken, O., Kölegård, R., and Mekjavic, I. B. (2008). Pressure-distension relationship in arteries and arterioles in response to 5 wk of horizontal bedrest. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 295, H1296–H1302. doi: 10.1152/ajpheart.00576.2008

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Emery, P. W. (2005). Metabolic changes in malnutrition. Eye Lond. Engl. 19, 1029–1034. doi: 10.1038/sj.eye.6701959

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Eyckmans, J., Boudou, T., Yu, X., and Chen, C. S. (2011). A hitchhiker’s guide to mechanobiology. Dev. Cell. 21, 35–47. doi: 10.1016/j.devcel.2011.06.015

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Fang, B., Wang, D., Huang, M., Yu, G., and Li, H. (2010). Hypothesis on the relationship between the change in intracellular pH and incidence of sporadic Alzheimer’s disease or vascular dementia. Int. J. Neurosci. 120, 591–595. doi: 10.3109/00207454.2010.505353

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Fermi, E. (1956). Thermodynamics. New York, NY: Dover Publications.

    Fisher, M. H., Amend, A. M., Bach, T. J., Barker, J. M., Brady, E. J., Candelore, M. R., et al. (1998). A selective human β3 adrenergic receptor agonist increases metabolic rate in rhesus monkeys. J. Clin. Invest. 101, 2387–2393. doi: 10.1172/JCI2496

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Flammer, J., Orgül, S., Costa, V. P., Orzalesi, N., Krieglstein, G. K., Serra, L. M., et al. (2002). The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog. Retin. Eye Res. 21, 359–393. doi: 10.1016/S1350-9462(02)00008-3

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Fleury, V., and Schwartz, L. (2003). Numerical investigation of the effect of loss of cellular polarity on cancer invasiveness and geometry. Fractals 11, 397–414. doi: 10.1142/S0218348X0300204X

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Frankenfield, D. C., Smith, J. S., Cooney, R. N., Blosser, S. A., and Sarson, G. Y. (1997). Relative association of fever and injury with hypermetabolism in critically ill patients. Injury 28, 617–621. doi: 10.1016/S0020-1383(97)00117-4

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Gnudi, L., Viberti, G., Raij, L., Rodriguez, V., Burt, D., Cortes, P., et al. (2003). GLUT-1 overexpression: link between hemodynamic and metabolic factors in glomerular injury? Hypertension 42, 19–24. doi: 10.1161/01.HYP.0000075949.19968.EF

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Goldman, D. E. (1943). Potential, impedance and rectification in membranes. J. Gen. Physiol. 27, 37–60. doi: 10.1085/jgp.27.1.37

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Goldman, S. M., Tanner, C. M., Oakes, D., Bhudhikanok, G. S., Gupta, A., and Langston, J. W. (2006). Head injury and Parkinson’s disease risk in twins. Ann. Neurol. 60, 65–72. doi: 10.1002/ana.20882

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Gottlieb, R. A., Nordberg, J., Skowronski, E., and Babior, B. M. (1996). Apoptosis induced in Jurkat cells by several agents is preceded by intracellular acidification. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 654–658. doi: 10.1073/pnas.93.2.654

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Green, D. E., and Young, J. H. (1971). Energy transduction in membrane systems. Am. Sci. 59, 92–100.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Gregory, D. E., and Callaghan, J. P. (2010). An examination of the influence of strain rate on subfailure mechanical properties of the annulus fibrosus. J. Biomech. Eng. 132:091010. doi: 10.1115/1.4001945

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Grimble, R. F. (2003). Inflammatory response in the elderly. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 6, 21–29. doi: 10.1097/00075197-200301000-00005

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Gudmundsson, L. S., Thorgeirsson, G., Sigfusson, N., Sigvaldason, H., and Johannsson, M. (2006). Migraine patients have lower systolic but higher diastolic blood pressure compared with controls in a population-based study of 21,537 subjects. The Reykjavik Study. Cephalalgia Int. J. Headache 26, 436–444. doi: 10.1111/j.1468-2982.2005.01057.x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Gutmann, L., and Gutmann, L. (1996). Axonal channelopathies: an evolving concept in the pathogenesis of peripheral nerve disorders. Neurology 47, 18–21. doi: 10.1212/WNL.47.1.18

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Joule, J. P. (1843). On the Calorific Effects of Magneto-Electricity, and on the Mechanical Value of Heat. Avaliable online at: http://iom3.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14786444308644730?journalCode=tphm14

    Hackenbrock, C. R. (1968). Ultrastructural bases for metabolically linked mechanical activity in mitochondria ii. electron transport-linked ultrastructural transformations in mitochondria. J. Cell Biol. 37, 345–369. doi: 10.1083/jcb.37.2.345

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Hamill, O. P., and Martinac, B. (2001). Molecular basis of mechanotransduction in living cells. Physiol. Rev. 81, 685–740. doi: 10.1152/physrev.2001.81.2.685

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Hand, S. C., and Carpenter, J. F. (1986). pH-induced metabolic transitions in artemia embryos mediated by a novel hysteretic trehalase. Science 232, 1535–1537. doi: 10.1126/science.232.4757.1535

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Harris, R. A., Penniston, J. T., Asai, J., and Green, D. E. (1968). The conformational basis of energy conservation in membrane systems. II. Correlation between conformational change and functional states. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 59, 830–837. doi: 10.1073/pnas.59.3.830

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Hasiloglu, Z. I., Albayram, S., Gorucu, Y., Selcuk, H., Cagil, E., Erdemli, H. E., et al. (2012). Assessment of CSF flow dynamics using PC-MRI in spontaneous intracranial hypotension. Headache 52, 808–819. doi: 10.1111/j.1526-4610.2012.02150.x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Henderson, W. R., and Sheel, A. W. (2012). Pulmonary mechanics during mechanical ventilation. Respir. Physiol. Neurobiol. 180, 162–172. doi: 10.1016/j.resp.2011.11.014

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Hirai, K., Aliev, G., Nunomura, A., Fujioka, H., Russell, R. L., Atwood, C. S., et al. (2001). Mitochondrial abnormalities in Alzheimer’s disease. J. Neurosci. 21, 3017–3023.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Hodgkin, A. L., and Huxley, A. F. (1952). A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. J. Physiol. 117, 500–544. doi: 10.1113/jphysiol.1952.sp004764

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Holcman, D., and Yuste, R. (2015). The new nanophysiology: regulation of ionic flow in neuronal subcompartments. Nat. Rev. Neurosci. 16, 685–692. doi: 10.1038/nrn4022

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Imray, C. (2016). Lessons from altitude: cerebral perfusion insights and their potential clinical significance. Exp. Physiol. 101, 1167–1172. doi: 10.1113/EP085813

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Israël, M., and Schwartz, L. (2011). The metabolic advantage of tumor cells. Mol. Cancer 10:70. doi: 10.1186/1476-4598-10-70

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Jacobs, C. R., Huang, H., and Kwon, R. Y. (2012). Introduction to Cell Mechanics and Mechanobiology. New York, NY: Garland Science.

    Google Scholar

    Jay, E.-L., Nestler, S., Sierra, M., McClelland, J., Kekic, M., and David, A. S. (2016). Ventrolateral prefrontal cortex repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of depersonalization disorder: a consecutive case series. Psychiatry Res. 240, 118–122. doi: 10.1016/j.psychres.2016.04.027

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Jiang, G., Solbrig, H. R., and Chute, C. G. (2013). Using semantic Web technology to support icd-11 textual definitions authoring. J. Biomed. Semant. 4:11. doi: 10.1186/2041-1480-4-11

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Johnson, N. J., and Luks, A. M. (2016). High-altitude medicine. Med. Clin. North Am. 100, 357–369. doi: 10.1016/j.mcna.2015.09.002

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Johnson, V. E., Stewart, W., and Smith, D. H. (2012). Widespread τ and amyloid-β pathology many years after a single traumatic brain injury in humans. Brain Pathol. Zurich Switz. 22, 142–149. doi: 10.1111/j.1750-3639.2011.00513.x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Katzung, B. G., Masters, S. B., and Trevor, A. J. (2015). Basic & Clinical Pharmacology, 13th edn. San Francisco, CA: McGraw-Hill Professional.

    Google Scholar

    Kim, H.-D., Wong, P. K., Park, J., Levchenko, A., and Sun, Y. (2009). Microengineered platforms for cell mechanobiology. Annu. Rev. Biomed. Eng. 11, 203–233. doi: 10.1146/annurev-bioeng-061008-124915

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Kongstad, L., and Grände, P. O. (1999). Local vascular response during organ elevation. A model for cerebral effects of upright position and dural puncture. Acta Anaesthesiol. Scand. 43. 438–446. doi: 10.1034/j.1399-6576.1999.430412.x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Kreimeier, U. (2000). Pathophysiology of fluid imbalance. Crit. Care 4, S3–S7. doi: 10.1186/cc968

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Kubota, K., Yoshimura, N., Yokota, M., Fitzsimmons, R. J., and Wikesjö, M. E. (1995). Overview of effects of electrical stimulation on osteogenesis and alveolar bone. J. Periodontol. 66, 2–6. doi: 10.1902/jop.1995.66.1.2

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Kumar, R., Lozano, A. M., Kim, Y. J., Hutchison, W. D., Sime, E., Halket, E., et al. (1998). Double-blind evaluation of subthalamic nucleus deep brain stimulation in advanced Parkinson’s disease. Neurology 51, 850–855. doi: 10.1212/WNL.51.3.850

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Kurdistani, S. K. (2014). Chromatin: a capacitor of acetate for integrated regulation of gene expression and cell physiology. Curr. Opin. Genet. Dev. 26, 53–58. doi: 10.1016/j.gde.2014.06.002

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Lane, N., and Martin, W. F. (2012). The origin of membrane bioenergetics. Cell 151, 1406–1416. doi: 10.1016/j.cell.2012.11.050

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Lee, C. H., Cragoe, E. J., and Edwards, A. M. (2003). Control of hepatocyte DNA synthesis by intracellular pH and its role in the action of tumor promoters. J. Cell. Physiol. 195, 61–69. doi: 10.1002/jcp.10225

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Lehninger, A. L. (1965). Bioenergetics: The Molecular Basis of Biological Energy Transformations. New York, NY: Benjamin/Cummings Pub.

    Google Scholar

    Lehninger, A. L. (1971). “Bioenergetics” in Soft Cover – “Pursuit of Happiness” Books, W.A. Benjamin Publishing. Avaliable online at: http://www.abebooks.com/Bioenergetics-Albert-L-Lehninger-W.A-Benjamin/401866590/bd (Accessed May 1, 2016).

    Levine, A. J., and Puzio-Kuter, A. M. (2010). The control of the metabolic switch in cancers by oncogenes and tumor suppressor genes. Science 330, 1340–1344. doi: 10.1126/science.1193494

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Levy Nogueira, M., da Veiga Moreira, J., Baronzio, G. F., Dubois, B-J., Steyaert, M., and Schwartz, L. (2016). Mechanical Stress as the Common denominator between chronic inflammation, cancer, and Alzheimer’s Disease. Front. Oncol. 5:197. doi: 10.3389/fonc.2015.00197

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Levy Nogueira, M., Epelbaum, S., Steyaert, J-M., Dubois, B., and Schwartz, L. (2015a). Mechanical stress models of Alzheimer’s disease pathology. Alzheimers Dement. J. Alzheimers Assoc. 12, 324–333. doi: 10.1016/j.jalz.2015.10.005

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Levy Nogueira, M., Lafitte, O., Steyaert, J-M., Bakardjian, H., Dubois, B., Schwartz, L., et al. (2015b). Mechanical stress related to brain atrophy in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 12, 11–20. doi: 10.1016/j.jalz.2015.03.005

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Li, Q., Huang, H., Liu, G., Lam, K., Rutberg, J., Green, M. S., et al. (2009). Gain-of-function mutation of Nav1.5 in atrial fibrillation enhances cellular excitability and lowers the threshold for action potential firing. Biochem. Biophys. Res. Commun. 380, 132–137. doi: 10.1016/j.bbrc.2009.01.052

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Locke, D. (1998). Gap junctions in normal and neoplastic mammary gland. J. Pathol. 186, 343–349. doi: 10.1002/(SICI)1096-9896(199812)186:4<343::AID-PATH189>3.0.CO;2-X

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Loscalzo, J., Kohane, I., and Barabasi, A-L. (2007). Human disease classification in the postgenomic era: a complex systems approach to human pathobiology. Mol. Syst. Biol. 3:124. doi: 10.1038/msb4100163

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Louis, E. D. (2014). Re-thinking the biology of essential tremor: from models to morphology. Parkinsonism Relat. Disord. 20(Suppl 1), S88–S93. doi: 10.1016/S1353-8020(13)70023-3

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Magnus-Levy, A. (1895). Ueber den respiratorischen Gaswechsel unter Einfluss de Thyroidea sowie unter verschiedenen pathologische Zustand. Berlin Klin. Wochschr. 32, 650–652.

    McAninch, E. A., and Bianco, A. C. (2016). The History and future of treatment of hypothyroidism. Ann. Intern. Med. 164, 50–56. doi: 10.7326/M15-1799

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    McBrian, M. A., Behbahan, I. S., Ferrari, R., Su, T., Huang, W-T., Kurdistani, S. K., et al. (2013). Histone acetylation regulates intracellular pH. Mol. Cell. 49, 310–321. doi: 10.1016/j.molcel.2012.10.025

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    McKee, A. C., Stern, R. A., Nowinski, C. J., Stein, T. D., Alvarez, V. E., Daneshvar, D. H., et al. (2013). The spectrum of disease in chronic traumatic encephalopathy. Brain J. Neurol. 136, 43–64. doi: 10.1093/brain/aws307

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Meinzer, M., Lindenberg, R., Darkow, R., Ulm, L., Copland, D., and Flöel, A. (2014). Transcranial direct current stimulation and simultaneous functional magnetic resonance imaging. J. Vis. Exp. 86:e51730. doi: 10.3791/51730

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Mertens, J., Wang, Q-W., Kim, Y., Yu, D. X., Pham, S., Yang, B., et al. (2015). Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder. Nature 527, 95–99. doi: 10.1038/nature15526

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Mirzaali, M. J., Bürki, A., Schwiedrzik, J., Zysset, P. K., and Wolfram, U. (2015). Continuum damage interactions between tension and compression in osteonal bone. J. Mech. Behav. Biomed. Mater. 49, 355–369. doi: 10.1016/j.jmbbm.2015.05.007

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Modesto, K., and Sengupta, P. P. (2014). Myocardial mechanics in cardiomyopathies. Prog. Cardiovasc. Dis. 57, 111–124. doi: 10.1016/j.pcad.2014.03.003

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Montón, C., and Torres, A. (1998). Lung inflammatory response in pneumonia. Monaldi Arch. Chest Dis. Arch. Monaldi Mal. Torace 53, 56–63.

    PubMed Abstract

    Moolenaar, W. H., Boonstra, J. P. T., and van der Saag de Laat, S. W. (1981). Sodium/proton exchange in mouse neuroblastoma cells. J. Biol. Chem. 256, 12883–12887.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Moreira, P. I., Siedlak, S. L., Wang, X., Santos, M. S., Oliveira, C. R., Tabaton, M., et al. (2007). Increased autophagic degradation of mitochondria in Alzheimer disease. Autophagy 3, 614–615. doi: 10.4161/auto.4872

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Moriyama, I. M., Loy, R. M. A., Robb-Smith, H. T., Hoyert, D. L., and Rosenberg, H. M. (2011). History of the Statistical Classification of Diseases and Causes of Death, U.S. Department of Health and Human Services; Centers for Disease Control and Prevention; National Center for Health Statistics.

    Nahorski, S. R., and Rogers, K. J. (1973). In vivo effects of amphetamine on metabolites and metabolic rate in brain. J. Neurochem. 21, 679–686. doi: 10.1111/j.1471-4159.1973.tb06012.x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Narendra, D., Tanaka, A., Suen, F.-D., and Youle, R. J. (2009). Parkin-induced mitophagy in the pathogenesis of Parkinson disease. Autophagy 5, 706–708. doi: 10.4161/auto.5.5.8505

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Neeland, I. J., Drazner, M. H., Berry, J. D., Ayers, C. R., deFilippi, C., Seliger, S. L., et al. (2013). Biomarkers of chronic cardiac injury and hemodynamic stress identify a malignant phenotype of left ventricular hypertrophy in the general population. J. Am. Coll. Cardiol. 61, 187–195. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.012

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Neviaser, A., Andarawis-Puri, N., and Flatow, E. (2012). Basic mechanisms of tendon fatigue damage. J. Shoulder Elbow. Surg. 21, 158–163. doi: 10.1016/j.jse.2011.11.014

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Ni, Z., and Chen, R. (2015). Transcranial magnetic stimulation to understand pathophysiology and as potential treatment for neurodegenerative diseases. Transl. Neurodegener. 4:22. doi: 10.1186/s40035-015-0045-x

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Nicholls, D. G., Ferguson, S. J., and Ferguson, S. (2002). Bioenergetics. 3rd edn, San Diego, CA: Academic Press.

    Numata, S., Itatani, K., Kanda, K., Doi, K., Yamazaki, S., Morimoto, K., et al. (2016). Blood flow analysis of the aortic arch using computational fluid dynamics. Eur. J. Cardio Thorac. Surg. 49, 1578–1585. doi: 10.1093/ejcts/ezv459

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Orešković, D., and Klarica, M. (2011). Development of hydrocephalus and classical hypothesis of cerebrospinal fluid hydrodynamics: facts and illusions. Prog. Neurobiol. 94, 238–258. doi: 10.1016/j.pneurobio.2011.05.005

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Pandolfino, J. E., Kwiatek, M. A., Ho, K., Scherer, J. R., and Kahrilas, P. J. (2010). Unique features of esophagogastric junction pressure topography in hiatus hernia patients with dysphagia. Surgery 147, 57–64. doi: 10.1016/j.surg.2009.05.011

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Pasteur (1881). On the germ theory. Science 2, 420–422.

    Pethig, R., and Kell, D. B. (1987). The passive electrical properties of biological systems: their significance in physiology, biophysics and biotechnology. Phys. Med. Biol. 32:933. doi: 10.1088/0031-9155/32/8/001

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Petrov, A. G. (2002). Flexoelectricity of model and living membranes. Biochim. Biophys. Acta 1561, 1–25. doi: 10.1016/S0304-4157(01)00007-7

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Petrov, A. G. (2006). Electricity and mechanics of biomembrane systems: flexoelectricity in living membranes. Anal. Chim. Acta 568, 70–83. doi: 10.1016/j.aca.2006.01.108

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Picano, E., and Pellikka, P. A. (2016). Ultrasound of extravascular lung water: a new standard for pulmonary congestion. Eur. Heart J. 37, 2097–2104. doi: 10.1093/eurheartj/ehw164

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Plassman, B. L., Havlik, R. J., Steffens, D. C., Helms, M. J., Newman, T. N., Drosdick, D., et al. (2000). Documented head injury in early adulthood and risk of Alzheimer’s disease and other dementias. Neurology 55, 1158–1166. doi: 10.1212/WNL.55.8.1158

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Pokorný, J., Pokorný, J., Kobilková, J., Jandová, A., Vrba, J., and Vrba, J. (2014). Targeting mitochondria for cancer treatment – two types of mitochondrial dysfunction. Prague Med. Rep. 115, 104–119. doi: 10.14712/23362936.2014.41

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Porporato, P. E., Dhup, S., Dadhich, R. K., Copetti, T., and Sonveaux, P. (2011). Anticancer targets in the glycolytic metabolism of tumors: a comprehensive review. Front. Pharmacol. 2:49. doi: 10.3389/fphar.2011.00049

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Porter, C., Herndon, D. N., Børsheim, E., Chao, T., Reidy, P. T., Borack, M. S., et al. (2014). Uncoupled skeletal muscle mitochondria contribute to hypermetabolism in severely burned adults. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 307, E462–E467. doi: 10.1152/ajpendo.00206.2014

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Preston, D. C., and Shapiro, B. E. (2012). Electromyography and Neuromuscular Disorders: Clinical-Electrophysiologic Correlations (Expert Consult – Online), Shanghai: Elsevier Health Sciences 2012.

    Google Scholar

    Pupillo, E., Messina, P., Logroscino, G., Zoccolella, S., Chiò, A., Calvo, A., et al. (2012). EURALS consortium, trauma and amyotrophic lateral sclerosis: a case-control study from a population-based registry. Eur. J. Neurol. Soc. 19, 1509–1517. doi: 10.1111/j.1468-1331.2012.03723.x

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Puwanant, S., Park, M., Popović, Z. B. W., Tang, H. W., Farha, S., Thomas, J. D., et al. (2010). Ventricular geometry, strain, and rotational mechanics in pulmonary hypertension. Circulation 121, 259–266. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.844340

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Ratheiser, K. M., Brillon, D. J., Campbell, R. G., and Matthews, D. E. (1998). Epinephrine produces a prolonged elevation in metabolic rate in humans. Am. J. Clin. Nutr. 68, 1046–1052. doi: 10.1093/ajcn/68.5.1046

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Reynolds, E. (2001). Todd, Hughlings Jackson, and the electrical basis of epilepsy. Lancet Lond. Engl. 358, 575–577. doi: 10.1016/S0140-6736(01)05710-5

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Robicsek, F., and Thubrikar, M. J. (2002). Mechanical stress as cause of aortic valve disease. Presentation of a new aortic root prosthesis. Acta Chir. Belg. 102, 1–6. doi: 10.1080/00015458.2002.11679253

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Rumsey, W. L., Pawlowski, M., Lejavardi, N., and Wilson, D. F. (1994). Oxygen pressure distribution in the heart in vivo and evaluation of the ischemic “border zone”. Am. J. Physiol. 266, H1676–H1680.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Runyon, B. A. (1994). Malignancy-related ascites and ascitic fluid “humoral tests of malignancy. J. Clin. Gastroenterol. 18, 94–98. doi: 10.1097/00004836-199403000-00002

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Safar, M. E., Levy, B. I., and Struijker-Boudier, H. (2003). Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 107, 2864–2869. doi: 10.1161/01.CIR.0000069826.36125.B4

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Safar, M. E., Nilsson, P. M., Blacher, J., and Mimran, A. (2012). Pulse pressure, arterial stiffness, and end-organ damage. Curr. Hypertens. Rep. 14, 339–344. doi: 10.1007/s11906-012-0272-9

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Saji, N., Toba, K., and Sakurai, T. (2016). Cerebral small vessel disease and arterial stiffness: tsunami effect in the brain? Pulse Basel Switz, 3, 182–189. doi: 10.1159/000443614

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Sardet, C., Franchi, A., and Pouysségur, J. (1989). Molecular cloning, primary structure, and expression of the human growth factor-activatable Na+/H+ antiporter. Cell 56, 271–280. doi: 10.1016/0092-8674(89)90901-X

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schilli, R., Breuer, R. I., Klein, F., Dunn, K., Gnaedinger, A., Bernstein, J., et al. (1982). Comparison of the composition of faecal fluid in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Gut 23, 326–332. doi: 10.1136/gut.23.4.326

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schmidt, M. L., Zhukareva, V., Newell, K. L., Lee, V. M., and Trojanowski, J. Q. (2001). Tau isoform profile and phosphorylation state in dementia pugilistica recapitulate Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 101, 518–524. doi: 10.1007/s004010000330

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schwartz, L. (2004). Cancer – Between Glycolysis and Physical Constraint: Between Glycolysis and Physical Constraint. Springer Science & Business Media.

    Schwartz, L. (2014). Is liver disease caused by increased pressure? interstitial pressure as a causative mechanism in carcinogenesis and in the differential blood supply in liver tumors from the hepatic artery. J. Liver. 3:156. doi: 10.4172/2167-0889.1000156

    CrossRef Full Text

    Schwartz, L., Abolhassani, M., Guais, A., Sanders, E. J., Steyaert, M., Israël, M., et al. (2010). A combination of α lipoic acid and calcium hydroxycitrate is efficient against mouse cancer models: preliminary results. Oncol. Rep. 23, 1407–1416. doi: 10.3892/or_00000778

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schwartz, L., Abolhassani, M., Pooya, M., Steyaert, J-M., Wertz, X., Chaumet-Riffaud, P., et al. (2008). Hyperosmotic stress contributes to mouse colonic inflammation through the methylation of protein phosphatase 2A. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295, G934–G941. doi: 10.1152/ajpgi.90296.2008

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schwartz, L., Balosso, J., Baillet, F., Brun, B., Amman, J. P., and Sasco, A. J. (2002). Cancer: the role of extracellular disease. Med. Hypotheses 58, 340–346. doi: 10.1054/mehy.2001.1539

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schwartz, L., Guais, A., Pooya, M., and Abolhassani, M. (2009). Is inflammation a consequence of extracellular hyperosmolarity? J. Inflamm. Lond. Engl. 6:21. doi: 10.1186/1476-9255-6-21

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Schwartz, L., Supuran, C. T., and Alfarouk, K. O. (2017). The Warburg effect and the hallmarks of cancer. Anti Cancer Agents Med. Chem 17, 164–170. doi: 10.2174/1871520616666161031143301

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Seyfried, T. N., and Shelton, L. M. (2010). Cancer as a metabolic disease. Nutr. Metab. 7:7. doi: 10.1186/1743-7075-7-7

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Sheean, G. L. (2012). Quantification of motor unit action potential energy, Clin. Neurophysiol. 123, 621–625. doi: 10.1016/j.clinph.2011.08.009

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Shoham, N., and Gefen, A. (2012). Deformations, mechanical strains and stresses across the different hierarchical scales in weight-bearing soft tissues. J. Tissue Viability 21, 39–46. doi: 10.1016/j.jtv.2012.03.001

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Silver, F. H., and Bradica, G. (2002). Mechanobiology of cartilage: how do internal and external stresses affect mechanochemical transduction and elastic energy storage? Biomech. Model. Mechanobiol. 1, 219–238. doi: 10.1007/s10237-002-0017-9

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Singhal, A., Parker, S., Linsell, L., and Serjeant, G. (2002). Energy intake and resting metabolic rate in preschool Jamaican children with homozygous sickle cell disease. Am. J. Clin. Nutr. 75, 1093–1097. doi: 10.1093/ajcn/75.6.1093

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Sipe, J. D. (1995). Acute-phase proteins in osteoarthritis. Semin. Arthritis Rheum. 25, 75–86. doi: 10.1016/S0049-0172(95)80020-4

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Song, W., Xiao, Y., Chen, H., Ashpole, N. M., Piekarz, A. D., Ma, P., et al. (2012). The human Nav1.5 F1486 deletion associated with long QT syndrome leads to impaired sodium channel inactivation and reduced lidocaine sensitivity. J. Physiol. 590, 5123–5139. doi: 10.1113/jphysiol.2012.235374

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Srivastava, A., and Mannam, P. (2015). Warburg revisited: lessons for innate immunity and sepsis. Front. Physiol. 6:70. doi: 10.3389/fphys.2015.00070

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Staples, J. F. (2016). Metabolic flexibility: hibernation, torpor, and estivation. Compr. Physiol. 6, 737–771. doi: 10.1002/cphy.c140064

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Stein, T. D., Alvarez, V. E., and McKee, A. C. (2014). Chronic traumatic encephalopathy: a spectrum of neuropathological changes following repetitive brain trauma in athletes and military personnel. Alzheimers Res. Ther. 6:4. doi: 10.1186/alzrt234

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Streitberger, J.-K., Wiener, E., Hoffmann, J., Freimann, F. B., Klatt, D., Braun, J., et al. (2011). In vivo viscoelastic properties of the brain in normal pressure hydrocephalus. NMR Biomed. 24, 385–392. doi: 10.1002/nbm.1602

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Stuart, G., Spruston, N., and Häusser, M. (2016). Dendrites. Oxford: Oxford University Press.

    Google Scholar

    Sun, P., Qin, J., and Campbell, K. (2015). Fatigue modeling via mammalian auditory system for prediction of noise induced hearing loss. Comput. Math. Methods Med. 2015:753864. doi: 10.1155/2015/753864

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Swenson, E. R., Maggiorini, M., Mongovin, S. J., Gibbs, S. R., Greve, I., Bärtsch, P., et al. (2002). Pathogenesis of high-altitude pulmonary edema: inflammation is not an etiologic factor. JAMA 287, 2228–2235. doi: 10.1001/jama.287.17.2228

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Szturmowicz, M., Tomkowski, W., Fijalkowska, A., Burakowski, J., Sakowicz, A., and Filipecki, S. (1997). The role of carcinoembryonic antigen (CEA) and neuron-specific enolase (NSE) evaluation in pericardial fluid for the recognition of malignant pericarditis. Int. J. Biol. Markers 12, 96–101.

    PubMed Abstract | Google Scholar

    Thakral, G., Lafontaine, J., Najafi, B., Talal, T. K., Kim, P., and Lavery, L. A. (2013). Electrical stimulation to accelerate wound healing. Diabet. Foot Ankle. 4. doi: 10.3402/dfa.v4i0.22081

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Theuvenet, P. J., Dunajski, Z., Peters, M. J., and van Ree, J. M. (1999). Responses to median and tibial nerve stimulation in patients with chronic neuropathic pain, Brain Topogr. 11, 305–313. doi: 10.1023/A:1022210704505

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Thompson, D. W. (1942). On Growth and Form. Cambridge: Cambridge University Press.

    Google Scholar

    Uryu, K., Chen, X-H., Martinez, D., Browne, K. D., Johnson, V. E., Smith, D. H., et al. (2007). Multiple proteins implicated in neurodegenerative diseases accumulate in axons after brain trauma in humans. Exp. Neurol. 208, 185–192. doi: 10.1016/j.expneurol.2007.06.018

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Valdez, M., and Balachandran, B. (2013). Longitudinal nonlinear wave propagation through soft tissue. J. Mech. Behav. Biomed. Mater. 20, 192–208. doi: 10.1016/j.jmbbm.2013.01.002

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    van Alphen, H. A. (1986). Migraine, a result of increased CSF pressure: a new pathophysiological concept (preliminary report). Neurosurg. Rev. 9, 121–124. doi: 10.1007/BF01743062

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Villafuerte, F. C., and Corante, N. (2016). Chronic mountain sickness: clinical aspects, etiology, management, and treatment. High Alt. Med. Biol. 17, 61–69. doi: 10.1089/ham.2016.0031

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Vincent, K. R., Conrad, B. P., Fregly, B. J., and Vincent, H. K. (2012). The pathophysiology of osteoarthritis: a mechanical perspective on the knee joint, PM R. 4, S3–S9. doi: 10.1016/j.pmrj.2012.01.020

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Visser, A. W., de Mutsert, R., le Cessie, S., den Heijer, M., Rosendaal, F. R., and Kloppenburg, M. (2014). The relative contribution of mechanical stress and systemic processes in different types of osteoarthritis: the NEO study. Ann. Rheum. Dis. 74, 1842–1877. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3179

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Warburg, O. (1956). On the origin of cancer cells. Science 123, 309–314. doi: 10.1126/science.123.3191.309

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Wiener, T. C. (2012). Space obstructive syndrome: intracranial hypertension, intraocular pressure, and papilledema in space. Aviat. Space Environ. Med. 83, 64–66. doi: 10.3357/ASEM.3083.2012

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Wilson, M. H., Imray, H. E., and Hargens, A. R. (2011). The headache of high altitude and microgravity–similarities with clinical syndromes of cerebral venous hypertension. High Alt. Med. Biol. 12, 379–386. doi: 10.1089/ham.2011.1026

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Yakushev, I., Gerhard, A., Müller, M. J., Lorscheider, M., Buchholz, G.-H., Schermuly, I., et al. (2011). Relationships between hippocampal microstructure, metabolism, and function in early Alzheimer’s disease. Brain Struct. Funct. 216, 219–226. doi: 10.1007/s00429-011-0302-4

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Zetterberg, A., and Engström, W. (1981). Mitogenic effect of alkaline pH on quiescent, serum-starved cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78, 4334–4338. doi: 10.1073/pnas.78.7.4334

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Zhang, P. C., Keleshian, A. M., and Sachs, F. (2001). Voltage-induced membrane movement. Nature 413, 428–432. doi: 10.1038/35096578

    PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

    Zhang, Z., Tang, S., Zhu, L., Wu, G., Jiang, Z., and Shi, B. (2008). [Stresses in portal venous system of pre-hepatic portal hypertension (PHT) rabbits], Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. J. Biomed. Eng. Shengwu Yixue Gongchengxue Zazhi. 25, 1322–1326.

    Google Scholar

     

    Keywords: disease classification, physico-chemical forces, cell membrane, metabolism, mitochondria

    Citation: Schwartz L, Lafitte O and da Veiga Moreira J (2018) Toward a Reasoned Classification of Diseases Using Physico-Chemical Based Phenotypes. Front. Physiol. 9:94. doi: 10.3389/fphys.2018.00094

    Received: 29 September 2017; Accepted: 29 January 2018;
    Published: 28 February 2018.

    Edited by:

    Rosalba Parenti, Università degli Studi di Catania, Italy

    Reviewed by:

    Massimiliano Filosto, Asst degli Spedali Civili di Brescia, Italy
    Fiona Hollis, University of Lausanne, Switzerland

    Copyright © 2018 Schwartz, Lafitte and da Veiga Moreira. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

    *Correspondence: Laurent Schwartz, dr.laurentschwartz@gmail.com

  • Avancement de notre compréhension du vivant

    Laurent Schwartz expose ses avancées sur la compréhension des phénomènes biologiques liés au cancer.

Jorgelindo da Veiga Moreira

Research Laboratory in Applied Metabolic Engineering, Department of Chemical

Engineering, École Polytechnique de Montréal, P.O. Box 6079, Centre-ville Station,

Montréal, Québec, Canada

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Minoo Hamraz

Institut Cochin, Université Paris- Descartes, 75014, Paris, France

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Mohammad Abolhassani

Nosco Pharmaceuticals, 75015, Paris, France

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Laurent Schwartz

Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, 149 avenue Victoria, 75004, Paris, France

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Mario Jolicœur

Research Laboratory in Applied Metabolic Engineering, Department of Chemical
Engineering, École Polytechnique de Montréal, P.O. Box 6079, Centre-ville Station,
Montréal, Québec, Canada

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Sabine Peres

LRI, Université Paris-Sud, CNRS, Université Paris-Saclay, 91405, Orsay, France
MaIAGE, INRA, Université Paris-Saclay, 78350, Jouy-en-Josas, France

Contact Sabine Peres

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