• Comprendre l’effet Warburg : Les exigences métaboliques de la prolifération cellulaire

    1 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA 02115, USA
    2 Beth-Israel Deaconess Cancer Center and Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
    3 Department of Cancer Biology, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA
    * To whom correspondence should be addressed: ude.dravrah.smh@yeltnac_siwel; ude.nnepu.dem.liam@giarc

     
  • Du fonctionnement électromagnétique du vivant, introduction aux découvertes de Louis-Claude Vincent

    Publié par La rédaction de l’AIMSIB | 1er Mars 2018

    Voici peut-être venir l’article le plus dérangeant et le plus complexe que l’AIMSIB n’ait jamais mis en ligne, rédigé par Brigitte Fau une de nos membres émérites dont le parcours professionnel est le plus atypique; DUT en Mesures Physiques, licenciée en Biologie et Physiologie, Maîtrise en Biochimie, formée à l’informatique scientifique (CNAM) puis un jour…responsable système informatique supportant la planification des tirs 19 à 36 pour Ariane Espace et enfin ingénieur Télécom…  Les thèses de Louis-Claude Vincent s’opposent globalement aux théories pasteuriennes du vivant. Le Comité Médical ne peut engager sa responsabilité quant à la teneur de cet article car il avoue sans honte son ignorance en la matière mais il lui paraît intellectuellement enrichissant de tenter de se dégourdir l’esprit à suivre notre alerte auteure.

    On découvre régulièrement qu’un aliment est un extraordinaire antioxydant et celui-ci devient à la mode, jusqu’ à ce qu’une autre étude vous prouve les bienfaits d’un autre aliment et ainsi de suite.

    Mais qu’est-ce qu’un antioxydant ? quel est son intérêt d’un point de vue électrochimique ?

    Quand je dis « électrochimique », c’est déjà un début de réponse.

     

    Vous savez (ou pas) que les réactions du métabolisme sont essentiellement des réactions d’oxydo-réduction et des réactions acido-basiques qui se produisent dans l’eau et grâce à l’eau, par son intermédiaire.

    Une réaction d’oxydo-réduction est un échange d’électron entre un réducteur (ou antioxydant, nous y voilà !) et un oxydant (avide d’électrons).
    Une réaction acido-basique est un échange de « proton » (plus précisément d’un noyau d’hydrogène) entre un acide (fournisseur) et une base (consommatrice de protons).

    Le mouvement de protons produit une énergie magnétique, alors que celui des électrons produit une énergie électrique. En observant ainsi les réactions internes de manière globale, nous nous situons au niveau électromagnétique.

    Nos liquides humains sont plus ou moins chargés en électrons et en protons, et les électrolytes (formés grâce à la dissolution des minéraux en solution, anions et cations) vont à leur tour plus ou moins faciliter le passage du courant électrique (déplacement d’électrons). La différence de potentiel entre réducteur et oxydant est mesurable : c’est le potentiel redox (potentiel de Nernst, en mV) que nous devrions appeler potentiel « électromagnétique » parce qu’il peut s’exprimer en fonction du pH (témoignant de la charge magnétique) et du rH2 (témoignant de la charge électrique) de la solution, ainsi que de la température (réf.1). Ce potentiel apparaît en diagonale sur les diagrammes ci-dessous, il est de l’ordre de 220 mV pour un sang veineux de santé, survolté pour le sang d’une personne cancéreuse. Il est particulièrement survolté pour un épileptique, mais à l’inverse du cancer, le sang est dans ce cas trop fluide (rhô élevé) (réf.2 et 14)

    • Le pH est un nombre compris entre 0 et 14, plus il est proche de 0, plus la solution est acide et contient de protons.
    • Le rH2 (réf.1) est un nombre entre 0 et 48, plus il est faible et plus la solution est réductrice ou anti-oxydante et plus elle contient d’électrons.
    • La résistivité rhô, en ohm.cm, permet de mesurer la charge en électrolytes de la solution (plus la solution contient de minéraux, plus elle sera conductrice et plus sa résistivité sera faible)

     

    Ces 3 paramètres constituent la base de la bio-électronique définie par Louis Claude Vincent en 1948.

    Louis Claude Vincent a eu l’idée de mesurer ces paramètres pour les liquides humains (sang veineux, urine puis plus tard la salive), et en collaboration avec des médecins et des chercheurs, il a mis en évidence un lien étroit entre les valeurs des paramètres de la bio-électronique et différentes maladies (réf.14).

     

    Revenons donc à nos antioxydants : la plupart des maladies dites de « société », sont des maladies dues à une oxydation excessive du sang (rH2 > 26), d’où l’intérêt des antioxydants pour compenser cette dérive. On trouve les antioxydants tout simplement dans une alimentation naturelle (bio) ayant subi le minimum de transformation (aliments crus ou ayant subi une cuisson douce). Particulièrement les racines et bulbes (poussant sous la terre, donc à l’abri de l’oxygène) et les germes sont très antioxydants. Les ferments, les vitamines naturelles, bien sûr, sont précieuses, les aliments lacto-fermentés (non pasteurisés) également : tiens, tiens ! Cela ne vous rappelle-t’il pas quelque chose ? L’extrait de papaye fermenté fourni au pape Jean Paul II par le professeur Montagnier (ref.3).

     

    Le diagramme Vincent, pH en abscisse, rH2 en ordonnée, fait apparaître les milieux « bioélectroniques » (ci-dessous), et donne une représentation intéressante du « terrain biologique » à compléter avec le 3ième paramètre.

    Rappelez vous, ce troisième paramètre : rhô ou résistivité, nous renseigne sur la charge minérale de la solution. On constate, par exemple, qu’une personne qui élimine très peu de minéraux (résistivité de l’urine > 80 ohms.cm) de façon systématique, a vraisemblablement un problème d’élimination au niveau des reins. Ceux-ci sont souvent bouchés à cause des minéraux non assimilables (réf.4) accumulés (eaux minérales, eau du robinet, médicaments…), en effet ces minéraux chargent le sang, et forment des dépöts « sableux » au niveau des reins.

    Louis Claude Vincent constate que les maladies virales (sang oxydé) sont associées à une surcharge minérale du sang ; la cristallisation des minéraux en excès n’aurait-elle pas un lien avec l’aspect des virus, qui semblent tellement insaisissables pour les chercheurs ?

     

    Les milieux bioélectroniques

    1. la zone de construction de la vie
    2. la zone de croissance : dans laquelle apparaissent les maladies de croissance (maladies infantiles)
    3. la zone de dégénérescence dans laquelle apparaissent la plupart de nos maladies de société, dont les névroses.
    4. la zone de destruction dans laquelle apparaissent les maladies bactériennes.

    Diagramme santé

    Homéostasie des paramètres bioélectroniques

     

    Détérioration de la santé

    par rapport à nos maladies de société (observez sang et urine à l’opposé, en théorie) : le sang tend à s’oxyder.

    Restauration de la santé

    Toujours par rapport à nos maladies de société. Quand il est encore temps, on peut tenter de restaurer la santé en rétablissant son terrain, c’est à dire en agissant à l’opposé de la dérive oxydative grâce à nos fameux antioxydants (réf.5). La vitamine C naturelle pourrait être notre « asclepia acida » (réf. 11) ou « médecin acide », elle est en tout cas un excellent restaurateur.

    Exemples de perturbateurs :
    1- Pollution électro-magnétique
    2- Sucre blanc
    3- Pain blanc
    4- Apéritifs digestifs
    5- radiographies – rayons X
    6- Pollution chimique
    7- Vaccins, BCG,
    (Non, représentés; stress, cuissons fortes, Pasteurisation ….)

    Exemples de restaurateurs :
    1- Eau légère (<100 ppm de résidus secs)
    2- Fruits bio
    3- Plantes médicinales, produits ruche
    4- Légumes crus bio
    5- Bulbes et racines crus bio
    6- Lacto-fermentés
    7- Germes
    ( Non représentés; prise de terre, vitamines, aromates …..)

    Vaccins et bio-électronique

    Louis Claude Vincent en 1958 a démontré que les vaccins déportent le terrain vers d’autres maladies souvent plus graves (réf.7).
    Il faudrait faire des mesures bio électroniques des derniers vaccins.
    Ces nouveaux vaccins sont cancérisés (réf.8) afin d’obtenir une multiplication des cellules animales les constituant pour produire en grande quantité et logiquement doivent se trouver dans la zone de dégénérescence (voire même hors de la limite vitale du sang).
    Les adjuvants ont également un effet très important sur le terrain, rendant ‘efficace’ le vaccin dans le sens qu’ils éloignent le terrain de la maladie à ‘prévenir’, et s’il faut des rappels, c’est pour maintenir ce déplacement.
    Tout cela n’a d’effet que d’éloigner le terrain de la zone de santé vers de nouvelles maladies.
    Comment peut-on alors parler de prévention ?
    Pour exemple (extrait d’une conférence de LC Vincent en 1981) :  le premier vaccin anti-variole de Jenner, inoculait le « pus de vaches vérolées ». L’Aiglon vacciné très jeune, a toussé toute sa courte vie. Il est mort à 21 ans « empuanti ». Son autopsie a révélé que ses poumons étaient bourrés du « champignon » venu du germe introduit par le vaccin de Jenner et qui a prospéré dans ses poumons pendant 21 ans.
    Le fils de Jenner et nombre de ses collaborateurs sont morts de la tuberculose (réf.9).
    On pourrait ajouter sur le diagramme, le vaccin antivariolique du temps de Jenner, qui déplaçait le terrain vers la tuberculose.

    Quel est le devenir dans le corps de toutes ces souches animales que l’on injecte avec les vaccins ?

    Quelle nouvelle maladie apparaît après chaque campagne de vaccination ?

     

    Intérêt de la bio-électronique

    Il faut être clair : la bio-électronique n’est pas un outil de diagnostic.

    Jeanne Rousseau (réf.11) a mis en évidence les variations « cosmiques » (circadiennes, lunaires, solaires) des paramètres bio-électroniques.

    Une mesure à un instant T des liquides humains, ne peut aboutir à des conclusions « précises » sur l’état de santé d’un individu. Mais peut apporter quelques éléments à confirmer par d’autres mesures et analyses.

    Ce qui est le plus marquant est la mise en évidence de la notion de terrain.

    On voit clairement que le terrain a évolué avec l’hygiène et l’industrialisation ; des maladies bactériennes (réduites et alcalines), on est passé à un terrain oxydé favorisant les maladies virales, les névroses, les dégénérescences. Et c’est bel et bien, les changements de comportement qui ont fait disparaître ces anciennes maladies et non les vaccins.

    Et justement : on cherche une alternative aux vaccins, la bioélectronique pourrait être un outil idéal de prévention.

    Par exemple, la mesure de la résistivité du sang pourrait vraiment être précieuse pour les cardiologues, la ligne des thromboses (réf.14) montre clairement le risque dû à une perte de fluidité (risque très élevé avec rhô < 160). Il se trouve que les médicaments contre la tension augmentent ce risque et provoquent un encrassement des reins. Il y a de quoi réfléchir sérieusement.

    Jeanne Rousseau aurait aimé ajouter un 4ième paramètre : le pouvoir rotatoire (réf.  11). Cela me paraît judicieux.

     

    En conclusion

    Apprenons à comprendre cette notion de terrain. Retrouvons la maîtrise de notre santé. Nous le voyons l’alimentation industrielle en particulier, le stress, l’environnement électromagnétique, les vaccins… ont un impact évident sur la santé. Nous avons les moyens d’agir de notre propre chef avant de tomber dans la maladie, en corrigeant les déviances qui nous détruisent petit à petit.

    Vous vous dites, comment agir sur notre environnement électromagnétique ? et là encore quelque chose de nouveau pour beaucoup d’entre vous, sans doute : reconnectez vous à la terre ! Vous y déchargerez le survoltage induit par l’environnement en récupérant les électrons de la terre dont nous sommes coupés de plus en plus (réf.6).

    En ce qui concerne l’alimentation, il est évident qu’il nous faut une alimentation variée, naturelle.

    On oublie trop souvent, l’importance de l’eau, qui doit être légère (< 100 ppm de résidus secs) et de l’hydratation : nos cellules ont un besoin urgent d’eau (réf.4).

     

    Pour plus d’informations sur la bioélectronique, j’ai une conférence mise à disposition sur youtube et accessible à partir du lien : https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/la-bioélectronique/

    Le Pr André Fougerousse a connu Louis Claude Vincent et a eu l’occasion de faire une étude de bioélectronique sur le cancer du sein (réf.12), il a créé l’association BEVINKER pour défendre les travaux de Louis Claude Vincent.

     

    L’association Bioélectronique (réf.13) dont je tiens à jour le site WEB, tente de transmettre également ces travaux et la méthode de santé qui en découle par le biais de stages de santé naturelle.

     

    Retrouvez Brigitte Fau sur son site   https://www.bonnes-habitudes.fr/contact/qui-suis-je/

     

    Références :

    1.     Jozsef Orszàgh – Réactions redox et acido-basiques : http://www.eautarcie.org/doc/article-reactions-redox-acid-base-fr.pdf
    2.     Thèse de doctorat – diagramme état de santé / état pathologique p.48 : https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/thèse-de-doctorat/
    3.     https://aimsib.org/2017/11/21/11-vaccins-nobel-bureaucrates-partie-1/
    4.     Marc Henry – « quelle eau boire ? » : https://www.youtube.com/watch?v=kfTNPerx3P0&t=14s
    5.     Roger Castell – la bioélectronique Vincent (2ième édition)
    6.     https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/la-prise-de-terre/
    7.     Louis Claude Vincent « revue de pathologie générale » : http://www.andrefougerousse-recherche.fr/437007926
    8.     Sylvie Simon – Vaccins, mensonges et propagande
    9.     Conférence LC Vincent 1981 – HS 10 de l’Association Bioélectronique (ABE)
    10.   Louis Claude Vincent : « le paradis perdu de Mû »
    11.   https://www.votre-sante-naturelle.fr/accueil/qui-sommes-nous/jeanne-rousseau/
    12.   Association Bevinker : http://www.andrefougerousse-recherche.fr/422952851
    13.   Association Bioélectronique ABE : https://www.votre-sante-naturelle.fr/ https://www.bonnes-habitudes.fr/comprendre/la-bioélectronique/

    Source : https://aimsib.org/2018/03/01/fonctionnement-electromagnetique-vivant-introduction-aux-decouvertes-de-louis-claude-vincent/

  • Toward a Reasoned Classification of Diseases Using Physico-Chemical Based Phenotypes

    Laurent Schwartz1*, Olivier Lafitte2 and Jorgelindo da Veiga Moreira3
    • 1Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Paris, France
    • 2LAGA, UMR 7539, Paris 13 University, Sorbonne Paris Cité, Villetaneuse, France
    • 3Interfaces, Paris-Saclay University, Palaiseau, France

    Background: Diseases and health conditions have been classified according to anatomical site, etiological, and clinical criteria. Physico-chemical mechanisms underlying the biology of diseases, such as the flow of energy through cells and tissues, have been often overlooked in classification systems.

    Objective: We propose a conceptual framework toward the development of an energy-oriented classification of diseases, based on the principles of physical chemistry.

    Methods: A review of literature on the physical chemistry of biological interactions in a number of diseases is traced from the point of view of the fluid and solid mechanics, electricity, and chemistry.

    Results: We found consistent evidence in literature of decreased and/or increased physical and chemical forces intertwined with biological processes of numerous diseases, which allowed the identification of mechanical, electric and chemical phenotypes of diseases.

    Discussion: Biological mechanisms of diseases need to be evaluated and integrated into more comprehensive theories that should account with principles of physics and chemistry. A hypothetical model is proposed relating the natural history of diseases to mechanical stress, electric field, and chemical equilibria (ATP) changes. The present perspective toward an innovative disease classification may improve drug-repurposing strategies in the future.

    Introduction

    Diseases have been historically classified according to their nature, anatomical site, association to an external cause, and the cause of death (Moriyama et al., 2011). The International Classification of Diseases (ICD) provides a health care classification that has been based on these criteria. In its 11th revision, the ICD-11 proposes different dimensions for a given disorder as a function of its topography, temporal properties (acute, chronic), severity, clinical phenotypes (signs and symptoms), and etiology (Jiang et al., 2013). Classification of diseases has excluded the influence of physical and chemical forces governing transformation of energy in both matter and living systems. Energy takes many forms in biological systems. At the cellular level, biological functions are primarily regarded as being influenced by electric, magnetic, light, mechanical, heat, and chemical energies. Heat is cyclically exchanged between cells and environment. Plants, algae, and cyanobacteria absorb light energy via photosynthesis, whereas nuclear forces have only a negligible impact on living systems. Excluding infections, most diseases have unknown etiology, and more or less unclear pathophysiology. In the late 1850s, Louis Pasteur and Robert Koch, put forward the germ theory, according to which diseases are caused by infectious microbes, impairing functioning of structures of different organ systems (Pasteur, 1881). The concept of etiology, or disease’s specific causation, was crystallized by the germ theory (Carter, 1980). The physiologist Claude Bernard, Pasteur’s contemporary and friend, argued instead for importance of the balance in body internal environment—what he called le milieu intérieur (Bernard, 2013). The other points in his argument are that the physical and chemical sciences provide the foundation for physiology and that biology depends on recognizing that the processes of life are mechanistically determined by physico-chemical forces (Bernard, 1865). Here, we put forward a conceptual framework outlining integrative approaches to classify diseases based on physico-chemical-based phenotypes. These dimensions comprise the same laws that govern inorganic and organic matter.

    Physico-Chemical Fundamental Underpinnings of Physiological Processes

    Chemistry Governs Cellular Metabolism

    Metabolism is a physico-chemical process which involves the chemical conversion of energy into biological work (Lehninger, 1971). Molecules are absorbed through pores in the membrane and they react to break down molecules to generate energy used in heat formation, which when dissipated maintains body temperature constant and in synthesis of nucleic acids, proteins, and lipids. In a thermodynamic sense, cells can be viewed essentially as an isothermal combustion engine engaged in a Carnot cycle, performing work and generating heat, thus requiring a constant supply of energy-giving molecules like glucose (Fermi, 1956; Lehninger, 1971). Cell metabolism is the sum of all the chemical reactions and dynamic exchanges between a cell and its microenvironment. Utilization of free energy from molecular bond rearrangement of nutrients powers biological processes in every biological organism.

    Eukaryote cells, exhibit two opposite metabolisms: catabolic reactions, leading to the breakdown of macromolecules for energetic use and anabolic reactions, which consists of synthesis of biomass. Cells convert energy by means of an electron-proton transfer process to produce ATP. The energy of electron flow is stored under the form of chemical free energy of ATP, which is then used to execute the mechanical, osmotic, and biosynthetic work of cells (Lehninger, 1965, 1971). Metabolic networks continue to generate the requisite amount of energy after removal of certain reactions, characterizing stability and resilience in the face of endogenous and exogenous perturbation (Demetrius, 2013). The standard energy of ATP hydrolysis remains within a narrow range among cells with widely varying membrane potential and mechanisms of energy production (Seyfried and Shelton, 2010; Lane and Martin, 2012). Oxidative phosphorylation (OxPhos) provides about 88% of the total energy and substrate phosphorylation (mainly glycolysis) contributes the remaining 12%. In OxPhos, which occurs within mitochondria, electrical charges are transferred to oxygen via redox reactions and protons are pumped from the matrix across the mitochondrial inner membrane. ATP is synthesized when protons return to the mitochondrial matrix down their electrochemical gradient. The rate of energy production in OxPhos is determined by the conductance of the bio-membrane and the electromotive potential across the membrane (Nicholls et al., 2002). Energy production in glycolysis, however, is independent of electrical gradients. Now, the rate of energy production is determined by the activity of the glycolytic enzymes of the cytoplasm, without exchanging charges with dielectric membranes (Demetrius et al., 2010).

    Cell differentiation and proliferation are at least in part controlled by the intracellular pH. Differentiated cells have a lower pH than proliferating cells (Lee et al., 2003). Pouyssegur’s group showed that cells cannot proliferate when the intracellular pH is below 7.2 (Sardet et al., 1989). pH change inside cells can be explained by several phenomena, such as the sodium/proton transmembrane exchanger (Moolenaar et al., 1981; Boron, 2004). The intracellular pH plays a key role in determining the way cells allocate energy, especially driving the switch between OxPhos and glycolysis (da Veiga Moreira et al., 2015). At acidic pH, cytoplasmic activity of ATPase is inhibited and mitochondrial respiration is optimal, implicating increased ATP concentrations. On the other hand, when cytoplasmic pH is alkaline, ATP concentration falls, probably due to impaired mitochondrial respiration and increased ATPase activity (Christen et al., 1983). Moreover, it has been demonstrated that intracellular pH drives protein synthesis and DNA replication (Busa et al., 1982; Busa and Crowe, 1983; Hand and Carpenter, 1986). Intracellular acidic pH is followed by global histone deacetylation, leading to chromatin compaction, the phenotype of a dormant cell, like a myocyte or a neuron. Conversely, intracellular pH increase toward alkalinisation is reported to favor acetylation of histone, leading to chromatin decompaction and DNA replication (McBrian et al., 2013; Kurdistani, 2014). These phenomena occur after resting cells are committed to proliferate, such as in cancer. All such chemical equilibria contribute to the chemical driving forces distribution at play in the body.

    Mechanical Forces Underlie Cell Biology

    The influence of mechanical energy of living organisms is omnipresent. Cells are continuously subjected to stretching, compression, and shear forces that influence cell division, gene expression, cell migration, morphogenesis, cell adhesion, fluid homeostasis, ion channel gating, and vesicular transport (Hamill and Martinac, 2001; Kim et al., 2009; Eyckmans et al., 2011). The seminal work of D’Arcy Thompson demonstrated that mechanical forces play a key role in plant and animal morphogenesis (Thompson, 1942). These physical forces displace the relative locations of molecules within cells and tissues, which give rise to viscoelastic deformation of membranes and cytoskeletal and extracellular matrices (Eyckmans et al., 2011). We already have an intuitive understanding of the distribution of mechanical forces when we consider pressure, which depends not only on environmental and endogenous loads (pressure exerted by cavities and blood) but also on intrinsic mechanical factors of organs, such as shape, architecture, and mechanical properties of tissues (Brinckmann et al., 2002; Jacobs et al., 2012; Levy Nogueira et al., 2016).

    Fluid mechanics can influence cell function via osmotic pressure. This form of pressure is exerted when water is transported across a semi-permeable membrane, a membrane allowing only water molecules but none of solute molecules to pass through (DeDuve, 1991). Oncotic pressure is a form of osmotic pressure exerted by proteins, notably albumin, in blood plasma that usually tends to pull water from interstitial, lymphatic and cerebrospinal fluids, into the circulatory system. Enhanced anabolism results into production of dissolved biomass products, hence in increased osmotic and oncotic pressures. It is the opposing force to hydrostatic pressure, generated by the weight of a liquid in presence of gravity. In blood circulation, hydraulic pressure changes with body posture. The hydraulic pressure is due to the external force acting on a surface of a liquid; in blood circulation, the origin of this force is the heart and blood vessels. When a liquid flows, a dynamic pressure is produced in the flow direction and the total pressure in this liquid is the sum of hydrostatic and dynamic pressures. All these forces contribute to the mechanical driving forces distribution at play in the body.

    Electrical Forces Drive Cell Membrane Functions

    Local electric fields within cells result mostly from the distributions of charged particles, such as ions Na+, K+, Ca2+, and Cl across phospholipid bilayer membranes by the opening and closing of channels. Such distributions result from diffusion and electrostatic forces generated by ion gradients and electrochemical potentials. The first cell studied from the point of view of the electricity was the neuron. The flow of electrical currents through an axon was firstly described by the cable theory, developed in the nineteenth century by Lord Kelvin to explain the flow of electricity in submarine cables. Cole, Goldman, Hodgkin and Katz adapted cable theory in the 1920–40s, considering resistances and capacitances of cells membranes and the properties of electrolytes that surround it (Goldman, 1943; Hodgkin and Huxley, 1952). Later, cable theory, Hodgkin and Huxley model and its modified versions took into account the influence of ion channels and ionic dynamics to study the electrical conduction and excitability of dendrites and neural networks (Butera et al., 1999; Stuart et al., 2016). More recently, synaptic currents have been more accurately described at nanoscale dimensions using the Poisson–Nernst–Planck equation and electro-diffusion modeling (Holcman and Yuste, 2015). Electrical currents propagate along the axon in neuronal networks but also it plays an important role in coordinating the contraction of the heart. Cardiac electrical potentials are generated by the sinoatrial node, the natural pacemaker of the heart and propagate from atria to ventricles via the atrioventricular node. Cardiac and skeletal muscle cell are excitable fiber conductors like neurons. In these cells, action potentials are triggered by arrival of synaptic currents at the neuromuscular junction. Electrical current plays also a key role in cell growth regulation and organogenesis (Pethig and Kell, 1987; Kubota et al., 1995; Thakral et al., 2013). All such electrical interactions contribute to the electric fields distribution at play in the body.

    Physico-Chemical-Based Phenotypes of Diseases

    Diseases Exhibiting Changes in Metabolic Rates: Chemical Phenotypes

    Hypermetabolism, an increase in metabolic rate, is a hallmark of sustained pathophysiological stress response observed in fever, burn injury, severe trauma, and systemic inflammatory reaction in critically ill patients (Frankenfield et al., 1997; Porter et al., 2014). The initial description of the effects thyroid hormones on metabolic rate has made more than 100 years ago (Magnus-Levy, 1895). Thyroxin and triiodothyronin hormones, as well as adrenergic drugs, like epinephrine, and amphetamines increase metabolic yield (Nahorski and Rogers, 1973; Fisher et al., 1998; Ratheiser et al., 1998). Inversely, there are multiple mechanisms for decreased metabolic energy yield. The most common is probable age, a key risk factor for most diseases. Decreased metabolic rate may be due to lack of nutrients, such as in malnutrition, ischemia or anemia; or associated to some endocrine diseases like type 1 diabetes and hypothyroidism (Charlton and Nair, 1998; Singhal et al., 2002; Emery, 2005; McAninch and Bianco, 2016).

    As stated by Otto Warburg almost 90 years ago, cancer is the simple consequence of altered metabolism (Warburg, 1956). In cancer cells, there is an increased uptake of glucose to compensate for the decrease energy yield, itself a consequence of a decreased mitochondrial activity. The pyruvate cannot be degraded via the Krebs cycle because the number of mitochondria is reduced (Levine and Puzio-Kuter, 2010; Schwartz et al., 2010; Israël and Schwartz, 2011; Porporato et al., 2011; Abolhassani et al., 2012). The mitochondrial defect results in decreased CO2 synthesis and alkalinization of the cytoplasm. A consequence of decreased mitochondrial activity is activation of the Pentose Pathway and tumor growth (Israël and Schwartz, 2011). In cancer, metabolic fluxes are diverted toward the pentose phosphate shunt rather than OxPhos, due to Warburg effect. Activation of this pathway results in synthesis of DNA and RNA (Levine and Puzio-Kuter, 2010; Schwartz et al., 2010; Israël and Schwartz, 2011; Porporato et al., 2011; Abolhassani et al., 2012). In cancer cells, the fuel is glucose and mitochondria do not secrete enough CO2 to acidify the cytoplasm. Therefore, the cytoplasm of the cancer cell is alkaline.

    Mitochondrial dysfunction has been reported in numerous brain diseases—to name a few: Alzheimer’s disease (AD) (Moreira et al., 2007), Parkinson’s disease (Narendra et al., 2009), Huntington disease (Beal, 2005), bipolar disorders and schizophrenia (Clay et al., 2011). In AD, mitochondrial instability and dysfunction appear in a distinct population of neurons (Hirai et al., 2001). In order to sustain their energy needs, these neurons will disproportionally up-regulate OxPhos and consume more fuel substrates (lactate) (Demetrius and Driver, 2013). More vulnerable neurons, such as those from entorhinal cortex and hippocampus, could be damaged in consequence of glucose and lactate shortage. Circumscribed hypometabolism over these areas can be visualized in early stages of the disease of the brain [18F]fluorodeoxyglucose PET (FDG-PET) (Yakushev et al., 2011). This mode of neuroenergetic reprogramming is called the inverse Warburg effect (Demetrius et al., 2014). Inversely to cancer, the cytoplasm of brain cell in AD patients has an acidic pH in consequence of accumulation of lactic acid (Fang et al., 2010; Demetrius and Driver, 2013). Alkaline cytoplasm is strongly mitogenic, while acidic pH results in cell death (Zetterberg and Engström, 1981; Gottlieb et al., 1996).

    Diseases Exhibiting Changes in Mechanical Forces: Mechanical Phenotypes

    During an acute inflammatory reaction, extravasation of plasma proteins occurs from the intravascular to the interstitial space (Table 1). For diagnostic proposes, clinicians currently identify high concentrations of protein in inflammatory fluids, such as in pleural effusion or pericarditis. This high protein content results in increased osmotic and colloid pressure. We have previously shown both in vivo and in vitro that hyperosmolarity can induce proinflammatory cytokine responses in epithelial cells (Abolhassani et al., 2008; Schwartz et al., 2008, 2009). Our group and others recently demonstrated that inflammation results from increased interstitial pressure (Grimble, 2003; Abolhassani et al., 2008; Schwartz et al., 2008, 2009). Osmotic forces have been linked to conditions like Crohn’s disease, or ulcerative colitis (Schilli et al., 1982), ascites (Runyon, 1994), pericarditis (Szturmowicz et al., 1997), atherosclerosis (Blake and Ridker, 2002), arthritis (Sipe, 1995), pneumonia (Montón and Torres, 1998), and glaucoma (Flammer et al., 2002). The increased interstitial pressure may be responsible for common features of fibrosis and cancer. Increased fluid pressure is known to induce collagen deposition and modulate cell proliferation either by cell death or by cell multiplication (Schwartz et al., 2002). Cancer invades preferentially soft tissues such as glands or muscle rather than fascia or bone (Schwartz, 2004). Changes in physical constraints explain the stellar dendritic shape of cancer, enabling cells to escape physical constraints from their neighbors (Schwartz et al., 2002; Fleury and Schwartz, 2003). This functional polarity is most often lost during carcinogenesis (Locke, 1998).

     
    TABLE 1
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    Table 1. Mechanical phenotypes of diseases.

    Fluid mechanical constraints can also be caused by hemodynamic stress. Hydrodynamic forces acting on vessel walls include shear stress generated by blood flow and circumferential stress resulting from blood pressure. Morphological and molecular changes in blood vessels ascribed to elevated pressure consist of endothelial damage, neointima formation, activation of inflammatory cascades, uptake of atherogenic lipoproteins, hypertrophy, migration and changes in vascular smooth muscle cells, as well as extracellular matrix imbalances (Cunningham and Gotlieb, 2005; Anwar et al., 2012). The exact mechanism of converting shear energy into biochemical signal is not yet well understood. The strain in atherosclerotic plaques due to the pulsatile pressure is highly correlated to plaque rupture and thus an ischemic event (De Korte et al., 2016). Hemodynamic stress also induces cardiac valve disease (Robicsek and Thubrikar, 2002), ventricular hypertrophy (Neeland et al., 2013), pulmonary hypertension (Puwanant et al., 2010), brain lacunar infarcts, microbleeds, and white matter hyperintensities (Saji et al., 2016), as well as glomerulopathy (Gnudi et al., 2003).

    Chronic adult hydrocephalus is characterized by an excessive enlargement of the brain ventricles, which leads to parenchymal shrinkage. It is most commonly accepted that continuous or transient cerebrospinal fluid hypertension leads to chronic hydrodynamic stress on ventricular walls, ultimately resulting in ventricular dilatation (Streitberger et al., 2011). Hemodynamic stress has also associated with migraine (van Alphen, 1986; Gudmundsson et al., 2006). Epidemiological, neuropathological, microstructural studies largely support the notion that mechanical stress triggers and/or accelerates neurodegenerative diseases, including AD, Parkinson’ disease and amyotrophic lateral sclerosis. Hemodynamic and hydrodynamic factors, such as hypertension and chronic adult hydrocephalus, and exposition to traumatic brain injury consists on well-established risk factors for AD (Plassman et al., 2000; Schmidt et al., 2001; Goldman et al., 2006; Uryu et al., 2007; Johnson et al., 2012; Levy Nogueira et al., 2016). Finally, energy storage and dissipation, explained by the laws of solid mechanics, are related to possible mechanisms of changes in cartilage structure and function that occur in osteoarthritis (Silver and Bradica, 2002; Vincent et al., 2012; Visser et al., 2014).

    Diseases Exhibiting Changes in Electrical Features: Electric Phenotypes

    Depression and neurodegenerative disorders are characterized by reduced electrical brain excitability (Concerto et al., 2013; Ni and Chen, 2015) (Table 2). For this reason, numerous studies have addressed short-term and long-term effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) (Meinzer et al., 2014), transcranial magnetic stimulation (TMS) (Jay et al., 2016), electroconvulsive therapy (ECT), and deep brain stimulation (DBS) on these affections (Kumar et al., 1998). Bradyarrhythmias could also be classified as diseases with reduced electrical currents (Song et al., 2012). They have been classically treated by cardiac pacemaker stimulation. Epilepsy (Reynolds, 2001), restless legs syndrome (Bara-Jimenez et al., 2000), pain disorders (Theuvenet et al., 1999), bipolar disorder (Mertens et al., 2015), essential tremor (Louis, 2014), cardiac tachyarrhythmias (Li et al., 2009) (e.g., atrial fibrillation, flutter) are diseases characterized by electrical hyperexcitability. They have been treated by drugs that modulate ion channels, such as antiepileptic drugs, benzodiazepines and antiarrhythmic agents (Katzung et al., 2015). They target transmembrane channels modulating transmembrane currents.

     
    TABLE 2
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    Table 2. Electric phenotypes of diseases.

     
     

    Thermodynamic Phenotypes of Cancer

    In the case of cancer there is concomitant increased pressure and decreased electromagnetic fields. During hepatic biopsy, the interstitial pressure of the hepatic parenchyma was measured. About 17–19 gauge guiding needle was advanced to the tumor under CT guidance (Schwartz, 2014). The pressure of the normal liver parenchyma is 4 mm Hg. It raises to 13 in premalignant cirrhosis. The pressure of primary liver cancer was between 25 and 26 mm Hg. The increased pressure may be a direct consequence of impaired mitochondrial activity such as described by Otto Warburg (Schwartz et al., 2017) (Table 3).

     
    TABLE 3
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    Table 3. Thermodynamic phenotypes of the diseases.

     
     

     

    Mechanical, Electric, and Chemical Phenotypes are Intertwined

    The different forms of energy are interconvertible, following James Joule’s discovery (Joule, 1843). The first law of thermodynamics is a statement regarding the conservation of energy: although energy can be converted from one form to another, the total energy of a closed isolated system is constant. Inorganic as well as living organisms are following the rules of thermodynamics. They are most of the time in a non-equilibrium state, but are very often in a stationary state. But in general for local analysis (in the order of cell size) or for stationary state one may describe their behavior as a near-equilibrium system, using therefore equilibrium thermodynamics variables. Diseases could be explained by their departure from a homeostatic stationary state (Demetrius, 2013). Consequently, mechanical, electric and chemical energies are intertwined in metabolism of living organisms. As stated before, cancer is related to increased interstitial and intracellular pressure and decreased chemical rate of ATP formation within mitochondria (Warburg effect). Inflammation is also linked to increased osmotic pressure, a way to translate chemical gradients into pseudo-mechanical driving forces, and a transient Warburg effect, a partial and reversible inhibition of mitochondrial activity (Srivastava and Mannam, 2015; Aounallah et al., 2016). In both cancer and inflammation situations, energy is redirected from oxidative phosphorylation (mitochondria) to the pentose phosphate pathway (cytosol), increasing biomass synthesis and, theoretically, intracellular osmotic pressure and colloid pressure (aka oncotic pressure, a special osmotic pressure due to the presence of colloidal proteins in the blood plasma).

    The effect of mechanical forces on mitochondrion has been poorly studied. This organelle is composed essentially of soft bilayer membranes and many of its functions involve the manipulation of its curvature, as it is easy to sustain curvature strains in a membrane due to its high elasticity (Kumar et al., 1998). Differences in tension between the two membrane interfaces can create changes in curvature with the displacement of lipids, channels, and pumps. As a consequence, the resultant of the electrical forces across curved membranes can change (Petrov, 2006). This phenomenon is called flexoelectric effect (Petrov, 2002, 2006) and it explains, for example, how mechanosensing organelles of hair cells respond to the fluid motion in the inner ear, converting membrane deformation into electric signals. Conformational changes induced by cytoskeletal tension or osmotic pressure may convert mitochondrion into a non-energized state, impairing electrical currents, but still allowing mitochondrial smooth movements of fission and fusion. The fact that energized mitochondria have inner membranes extensively curved is quite indicative of the role of flexoelectricity in the energy transformation (Hackenbrock, 1968; Harris et al., 1968; Green and Young, 1971). Indeed, thermodynamic laws have predicted that membrane tension modulates transmembrane voltage (Zhang et al., 2001). Figure 1 shows a hypothetical model relating the natural history of diseases to mechanical stress accumulation, electric forces, and chemical energy (ATP).

     
    FIGURE 1
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    Figure 1. Hypothetical model relating the natural history of diseases to mechanical stress accumulation coupled to electric forces and free energy (ATP) decline. Intra and extracellular long-term consequences of mechanical stress imply in deformation and/or breakdown of extracellular matrix, cytoskeleton, and membranes (including mitochondria). Consequently, transmembrane plasmatic and mitochondrial electric potentials decline. The metabolic rate of generation of free energy through ATP also declines, due to its dependence to mitochondrial inner membrane integrity. Glycolysis will be abnormally up-regulated (Warburg effect), as it does not depends on mitochondrial membranes. This mode of fermentation generates thermodynamically stable biomass, composed by, for example, phospholipid membranes, nucleic acid (proliferation) and cellular waste aggregates (fibrosis, brain protein deposits).

     
     

    Handling the Complexity of Phenotypes in a Single Frame

    Up to now, single components of phenotypes have been reported, as well as intertwined components. For each category: mechanical, electric, and chemical physico-chemical phenotypes a wide variety of incarnations exists. Each component of a phenotype is characterized by its free energy, and the global system described is a full thermodynamic system. Physico-chemical phenotypes can be extended to any sort of energy containing interaction as is immediately understandable for magnetic or light (electromagnetic) or radiations interactions. MRI, Radiotherapy, laser medicine are common applications of using such means of interactions with physical constraint. Each energy component of a phenotype can involve several intensive parameters. An energy may arise from simultaneous action of two metabolic pathways coupling two chemical reactions. Another may involve pressure and a chemical gradient, etc. For each doubly, triply or most of the time more coupled interactions, a much wider variety of components exist. Would it be therefore possible to combine them in order to profile diseases from the phenotypic point of view? This may be a way to act onto proper variables in order to reprogram them and to restore the homeostatic state.

    Biological systems when modeled as physical systems are thermodynamic open systems exhibiting a hierarchical organization. Therefore the global system must be represented by sub-systems that are weakly connected and can each be considered as an open system itself. When in a stationary state, they may be treated as at equilibrium, and the variables to manipulate each sub-system can be those of equilibrium. Therefore, such a frame offers the ability to organize phenotypes by their disease profile, a successful strategy used by Damasio in his research about the structure of the brain called the “human lesion method.” In such a strategy the number of variables modified by the existence of the lesion is much lower than the total number of variables necessary to describe the overall thermodynamic system.

    Therefore if a system of objects is to be analyzed, each component or entity like a cell or any relevant organ or organelle is to be thermodynamically described. Its free energy can be described as the sum of the free energy of a standard state plus the sum of all additional free energy components needed to describe their departure from the standard state. Chemical electric and mechanical energies, as well as magnetic and electromagnetic (light) energies, must be considered for each node of the graph of the subsystem. Moving from point approximation for electrons or atoms to molecules or ions, the space extension of larger objects must be take into account. This is done by attaching to each node a shape. Therefore energies that are expressed in their simple point version as product of numbers (ex: charge, voltage) become spatial extensions described by geometrical “tensors.” Point objects are rank 0 tensors, a rod or wire a rank 1 tensor, an ellipsoidal object (spherical cell or oblong cell) a rank 2 tensor and so on. Most of simple products like an electric energy zi.Φi become tensor products {zi}⊗{Φi}. Here a charge tensor and an electric field tensor, each of rank 2. Standard states can be chosen as the stationary states, or homeostatic standard states.

    Once this set of axiomatic choice has been made then a disease will be described by all the functional components that are strongly linked leading to a subset of the large system, leaving the weak linkages outside the primary scope of description. The variables attached to the nodes of the graph as well as the graph are the representation of the physico-chemical phenotype of the disease.

    In the current state of such “network medicine” formalism the current phenotypes based on non-physico-chemical elements are inadequate (Loscalzo et al., 2007). However, if molecular entities are taken into account it is surprising that physical parameters seem paradoxically to be completely absent from the postgenomic era approach. Electric, magnetic field, T, P have to be added in a thermodynamic system. Furthermore, these physical parameters might not be constant, but variable, as for example a radio-frequency electric or magnetic field. Cellular phones, all sorts of wireless connections, are generating such frequencies and are definitely part of a phenotype. Pressure pulsations are generated by acoustic waves etc. All free energies available for describing the thermodynamic model in phenotypes, not only for assessing the disease but addressing the therapeutical strategies, may contain all sort of physical energy contributions creating much more connections between nodes than the simple molecular genetic or metabolic pathways.

    To face such a complexity, hierarchization of the system is mandatory. However this hierarchization must fulfill one essential criterion: phenotypes must be as mentioned earlier at the same time able to group, within a limited number of categories, a large number of diseases and must be usable by practitioners to define a possible strategy for curing the disease. Most of graph theories developed up to now are focused on molecular and genetic approaches giving rise to metabolomics, genomics and other typologies but they are missing several of the critical criteria that could them make usable by the researcher as well as the practitioner. Among the obvious missing pieces of information, physical phenotypic parameters are not considered may be useful for medical doctors in his/her therapeutic guidance.

    The purpose of this contribution is to propose another vision of describing diseases by using a set of phenotypes analogous to Mendeleev’s table (Table 1). This would give rise to an infinite possibility of combinations with a reasonable small set of phenotypes and to a very large set of rules leading to an infinite number of diseases, analogous to the extremely large scope of chemistry in all its incarnations.

    Conclusion and Perspectives

    To advance our understanding of the mechanisms of diseases, biological process needs to be evaluated and integrated into more comprehensive and global theories, accounting with principles of physics. The word “physician” is a reminiscence of the time when medicine was a part of Physics. We propose a conceptual framework that outlines integrative approaches to classify diseases based on physics-based phenotypes. Classical diagnostic systems may not capture mechanical, electric and thermodynamic underlying common mechanisms of diseases. Identifying syndromes based on these phenotypes may improve therapeutic outcomes. For example, electrical energy is a treatment for numerous brain disorders via (tDCS) (Meinzer et al., 2014), TMS (Jay et al., 2016), electroconvulsive therapy (ECT), and DBS (Kumar et al., 1998). The present perspective toward an innovative disease classification may also improve drug-repurposing strategies in the future. We recognize that we are still a long way from knowing if this approach will succeed. The physical parameters should be introduced in “omics” studies and especially correlations between parameters governing basic thermodynamic behavior. Such correlations affect many processes at a time, and must be extremely useful to correlate with other metabolic profiling methods.

    Author Contributions

    LS and OL: elaborated the concept of this article and wrote the article; JdVM: reviewed and wrote the article.

    Conflict of Interest Statement

    The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

    Acknowledgments

    We wish to acknowledge the major help of Marcel Levy-Nogueira. This paper could not have been written without his help.

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    Keywords: disease classification, physico-chemical forces, cell membrane, metabolism, mitochondria

    Citation: Schwartz L, Lafitte O and da Veiga Moreira J (2018) Toward a Reasoned Classification of Diseases Using Physico-Chemical Based Phenotypes. Front. Physiol. 9:94. doi: 10.3389/fphys.2018.00094

    Received: 29 September 2017; Accepted: 29 January 2018;
    Published: 28 February 2018.

    Edited by:

    Rosalba Parenti, Università degli Studi di Catania, Italy

    Reviewed by:

    Massimiliano Filosto, Asst degli Spedali Civili di Brescia, Italy
    Fiona Hollis, University of Lausanne, Switzerland

    Copyright © 2018 Schwartz, Lafitte and da Veiga Moreira. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) and the copyright owner are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

    *Correspondence: Laurent Schwartz, dr.laurentschwartz@gmail.com

  • Avancement de notre compréhension du vivant

    Laurent Schwartz expose ses avancées sur la compréhension des phénomènes biologiques liés au cancer.

  • La maladie d’Alzheimer a une cause mécanique

    La maladie d’Alzheimer est probablement causée par l’impact répété du battement cardiaque sur un tissu cérébral fragilisé.
    Le Professeur Lafitte (Université Paris XIII) expose les données théoriques et expérimentales.

  • Apport de la physique et des mathématiques dans la compréhension de la biologie

    Le fonctionnement de la cellule n’a que peu évolué depuis des centaines de millions d’années car il répond à des lois élémentaires.
    Exposé du Professeur Lafitte ( Université Paris XIII).
    Bibliothèque de l’École des Mines – Paris Janvier 2018

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    The functioning of the cell has changed little for hundreds of millions of years because it complies with elementary laws.
    Presentation by Professor Lafitte (Paris XIII University).
    Bibliothèque de l’ École des Mines – Paris January 2018
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  • Alzheimer’s & Dementia

    Featured Article
    Mechanical stress increases brain amyloid β, tau, and α-synuclein
    concentrations in wild-type mice
    Marcel Levy Nogueiraa,b,c,e,* , Minoo Hamrazd,e, Mohammad Abolhassanid,e, Erwan Biganc,e,
    Olivier Lafitted,e, Jean-Marc Steyaertc,e, Bruno Duboisa,b,e,f, Laurent Schwartzc,e

    aInstitut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer (IM2A), Département de Neurologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris, France
    bInstitut de Recherche Translationnelle en Neurosciences (IHU-A-ICM), Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (ICM), Paris, France
    cLaboratoire d’informatique (LIX), UMR 7161, École Polytechnique, Université Paris-Saclay, Palaiseau, France
    dNosco Pharmaceuticals, Paris, France
    eLAGA, UMR 7539, Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité, Villetaneuse, France
    fINSERM, CNRS, UMR-S975, Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière (ICM), Paris, France


    Abstract

     

     

     

     

     

     

     

      

    Introduction:  Exposure to traumatic brain injury is a core risk factor that predisposes an individual to sporadic neurodegenerative diseases. We provide evidence that mechanical stress increases brain
    levels of hallmark proteins associated with neurodegeneration.
    Methods: Wild-type mice were exposed to multiple regimens of repetitive mild traumatic brain injury, generating a range of combinations of impact energies, frequencies, and durations of exposure. Brain concentrations of amyloid b 1–42 (Aβ1–42), total tau, and a-synuclein were measured by sandwich enzyme-linked immunosorbent assay.
    Results: There was a highly significant main effect of impact energy, frequency, and duration of exposure on Aβ1–42, tau, and α-synuclein levels (P , .001), and a significant interaction between impact energy and duration of exposure for Aβ1–42 and tau (P , .001), but not for a-synuclein.
    Discussion: Dose-dependent  and cumulative influence  of  repetitive mild  traumatic  brain injury induced mechanical stress may trigger and/or accelerate neurodegeneration by pushing protein concentration over the disease threshold.
    © 2017 Published by Elsevier Inc. on behalf of the  Alzheimer’s Association.

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  • Métabolisme des cellules cancéreuses: Warburg et au-delà

    Peggy P.Hsu12David M.Sabatini123

    Voir plus

    • 1 Whitehead Institute for Biomedical Research and Massachusetts Institute of Technology Department of Biology, Cambridge, MA 02142, USA
    • 2 Broad Institute, Cambridge, MA 02142, USA
    • 3 Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, Cambridge, MA 02139, USA

    Disponible en ligne le 4 septembre 2008.

    Sous licence Elsevier licence utilisateur

    Décrit il y a des décennies, l’effet Warburg de la glycolyse aérobie est une des principales caractéristiques métaboliques du cancer, mais son importance demeure incertaine. Dans cet essai, nous réexaminons l’effet de Warburg et établissons un cadre pour comprendre sa contribution à l’altération du métabolisme des cellules cancéreuses.

    Texte principal

    Il est difficile d’entamer une discussion sur le métabolisme des cellules cancéreuses sans d’abord mentionner Otto Warburg. Pionnier dans l’étude de la respiration, Warburg a fait une découverte marquante dans les années 1920. Il a découvert que, même en présence d’oxygène abondant, les cellules cancéreuses préfèrent métaboliser le glucose par glycolyse, ce qui semble paradoxal puisque la glycolyse, par rapport à la phosphorylation oxydative, est une voie moins efficace pour produire l’ATP (Warburg, 1956). L’effet de Warburg a été démontré depuis lors dans différents types de tumeurs et l’augmentation concomitante de l’absorption de glucose a été exploitée cliniquement pour la détection de tumeurs par tomographie d’émission de positrons par fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Bien que la glycolyse aérobie soit maintenant généralement reconnue comme une marque métabolique du cancer, son lien de causalité avec la progression du cancer n’est toujours pas clair. Dans cet essai, nous discutons des facteurs, des avantages et des responsabilités possibles de l’altération du métabolisme des cellules cancéreuses (figure 1). Bien que notre accent sur l’effet de Warburg reflète l’orientation du domaine, nous aimerions également encourager une approche plus large de l’étude du métabolisme du cancer qui tienne compte des contributions de toutes les petites voies moléculaires interconnectées de la cellule.

    Figure 1. Le métabolisme altéré des cellules cancéreuses

    Conducteurs (A et B). Les dérangements métaboliques dans les cellules cancéreuses peuvent provenir soit de la sélection de cellules adaptées au micro environnement tumoral, soit d’une signalisation aberrante due à l’activation oncogène. Le micro environnement tumoral est hétérogène dans l’espace et dans le temps, contenant des régions à faible teneur en oxygène et à faible pH (violet). De plus, de nombreuses voies cancéreuses de signalisation associées au cancer induisent une reprogrammation métabolique. Les gènes cibles activés par le facteur inductible par l’hypoxie (HIF) diminuent la dépendance de la cellule à l’oxygène, tandis que Ras, Myc et Akt peuvent également réguler la consommation de glucose et la glycolyse. La perte de p53 peut également récapituler les caractéristiques de l’effet de Warburg, à savoir le découplage de la glycolyse des niveaux d’oxygène.

    Avantages (C-E). L’altération du métabolisme des cellules cancéreuses est susceptible de leur conférer plusieurs avantages prolifératifs et de survie, tels que la possibilité pour les cellules cancéreuses d’effectuer la biosynthèse de macromolécules (C), d’éviter l’apoptose (D) et de s’engager dans la signalisation paracrine et autocrine locale basée sur le métabolite (E).

    Passifs éventuels (F et G). Toutefois, cette altération du métabolisme peut également conférer plusieurs vulnérabilités aux cellules cancéreuses. Par exemple, un métabolisme régulé à la hausse peut entraîner l’accumulation de métabolites toxiques, y compris le lactate et les nucléotides non canoniques, qui doivent être éliminés (F). De plus, les cellules cancéreuses peuvent également présenter une forte demande énergétique, pour laquelle elles doivent soit augmenter le flux par des processus générateurs d’ATP normaux, soit compter sur une plus grande diversité de sources d’énergie (G).

    Le Micro-environnement Tumoral choisit un Métabolisme Altéré

    Une idée force pour expliquer l’effet de Warburg est que le métabolisme altéré des cellules cancéreuses confère un avantage sélectif pour la survie et la prolifération dans le micro-environnement tumoral unique. Au fur et à mesure que la tumeur se développe, elle dépasse les limites de diffusion de son apport sanguin local, ce qui entraîne une hypoxie et la stabilisation du facteur de transcription inductible par l’hypoxie, HIF. HIF lance un programme transcriptionnel qui fournit de multiples solutions au stress hypoxique (révisé dans Kaelin et Ratcliffe, 2008). Parce qu’une diminution de la dépendance à la respiration aérobie devient avantageuse, le métabolisme cellulaire est déplacé vers la glycolyse par l’expression accrue des enzymes glycolytiques, des transporteurs de glucose et des inhibiteurs du métabolisme mitochondrial. En outre, HIF stimule l’angiogenèse (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) en régulant plusieurs facteurs, dont le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) le plus proéminent.

    Cependant, les vaisseaux sanguins recrutés dans le micro-environnement tumoral sont désorganisés, peuvent ne pas livrer le sang de façon efficace et, par conséquent, n’atténuent pas complètement l’hypoxie (voir Gatenby et Gillies, 2004). Les niveaux d’oxygène dans une tumeur varient à la fois spatialement et temporellement, et les cycles résultants des niveaux fluctuants d’oxygène peuvent potentiellement sélectionner pour les tumeurs qui régulent constitutionnellement la glycolyse. Il est intéressant de noter qu’à l’exception peut-être des tumeurs qui ont perdu la protéine von Hippel-Lindau (VHL), qui est normalement la médiatrice de la dégradation de l’HIF, l’HIF est toujours couplée aux niveaux d’oxygène, comme en témoigne l’hétérogénéité de l’expression de l’HIF dans le micro-environnement tumoral (Wiesener et al., 2001; Zhong et al., 1999). Par conséquent, l’effet de Warburg – c’est-à-dire un découplage de la glycolyse des niveaux d’oxygène – ne peut pas s’expliquer uniquement par une augmentation de la régulation du HIF. D’autres mécanismes moléculaires sont susceptibles d’être importants, tels que les changements métaboliques induits par l’activation oncogène et la perte de suppresseurs tumoraux.

    L’activation d’oncogène entraîne des changements dans le métabolisme

    Non seulement le micro-environnement tumoral peut-il être sélectionné pour un métabolisme dérangé, mais le statut oncogène peut également entraîner des changements métaboliques. Depuis l’époque de Warburg, l’étude biochimique du métabolisme du cancer a été éclipsée par les efforts visant à identifier les mutations qui contribuent à l’initiation et à la progression du cancer. Des travaux récents ont toutefois démontré que les composants clés de l’effet de Warburg – augmentation de la consommation de glucose, diminution de la phosphorylation oxydative et production de lactate qui l’accompagne – sont également des caractéristiques distinctives de l’activation oncogène. La molécule de signalisation Ras, oncogène puissant en cas de mutation, favorise la glycolyse (révisée dans Dang et Semenza, 1999; Ramanathan et al., 2005). L’akt kinase, un effecteur en aval bien caractérisé de la signalisation de l’insuline, reprend son rôle dans l’absorption et l’utilisation du glucose dans le contexte du cancer (révisé dans Manning et Cantley, 2007), tandis que le facteur de transcription de Myc régule l’expression de divers gènes métaboliques (révisé dans Gordan et al., 2007). La voie la plus parcimonieuse vers la tumorigénèse peut être l’activation de nœuds oncogènes clés qui exécutent un programme prolifératif, dont le métabolisme peut être un bras important. De plus, la régulation du métabolisme n’est pas exclusive aux oncogènes. La perte de la protéine suppresseur de tumeur p53 empêche l’expression du gène codant pour SCO2 (la synthèse de la protéine cytochrome c oxydase), qui interfère avec le fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale (Matoba et al., 2006). Un deuxième effecteur p53, le TIGAR (régulateur de glycolyse et d’apoptose induit par PT53), inhibe la glycolyse en diminuant les niveaux de fructose-2,6-bisphosphate, un puissant stimulateur de glycolyse et inhibiteur de la gluconéogenèse (Bensaad et al., 2006). D’autres travaux suggèrent également que la régulation du métabolisme du glucose par voie p53 pourrait dépendre du facteur de transcription NF-KB (Kawauchi et al., 2008).

    Il a été démontré que l’inhibition de la lactate déshydrogénase A (LDH-A) empêche l’effet de Warburg et force les cellules cancéreuses à retourner à la phosphorylation oxydante afin de réoxyder la NADH et de produire de l’ATP (Fantin et al., 2006; Shim et al., 1997). Bien que les cellules soient aptes à la respiration, elles présentent une croissance tumorale atténuée, ce qui suggère que la glycolyse aérobie pourrait être essentielle à la progression du cancer. Dans un modèle de culture cellulaire de fibroblastes primaires à transformation maligne progressive par surexpression de la télomérase, de l’antigène T petit et grand, et de l’oncogène H-Ras, la tumorigénicité croissante est corrélée avec la sensibilité à l’inhibition glycolytique. Cette constatation suggère que l’effet de Warburg pourrait être inhérent aux événements moléculaires de transformation (Ramanathan et al., 2005). Cependant, l’introduction de facteurs définis similaires dans les cellules souches mésenchymateuses (MSC) humaines a révélé que la transformation peut être associée à une dépendance accrue à la phosphorylation oxydative (Funes et al., 2007). Il est intéressant de noter que, lorsqu’ils sont introduits in vivo, ces MSC transformés régulent les gènes glycolytiques, un effet qui est inversé lorsque les cellules sont explosées et mises en culture dans des conditions normoxiques. Ces modèles contrastés suggèrent que l’effet de Warburg peut dépendre du contexte, dans certains cas, de changements génétiques et dans d’autres, des exigences du microenvironnement. Indépendamment du fait que le microenvironnement tumoral ou l’activation oncogène joue un rôle plus important dans le développement d’un métabolisme cancéreux distinct, il est probable que les modifications qui en résultent confèrent des avantages adaptatifs, prolifératifs et de survie à la cellule cancéreuse.

    Le Métabolisme Altéré fournit des Substrats pour les Voies Biosynthétiques

    Bien que les études sur le métabolisme du cancer aient été largement centrées sur l’énergie, les cellules à division rapide ont des besoins variés. Les cellules de prolifération ont besoin non seulement d’ATP mais aussi de nucléotides, d’acides gras, de lipides membranaires et de protéines, et un métabolisme reprogrammé peut servir à soutenir la synthèse des macromolécules. Des études récentes ont montré que plusieurs étapes de la synthèse lipidique sont nécessaires et pourraient même promouvoir activement la tumorigénèse. L’inhibition de la citrate lyase ATP, l’enzyme distale qui convertit le citrate dérivé des mitochondries en acétylcoenzyme A cytosolique, précurseur de nombreuses espèces de lipides, prévient la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale (Hatzivassiliou et al., 2005). La synthase d’acide gras synthétisé, exprimée à de faibles concentrations dans les tissus normaux, est régulée à la hausse dans le cancer et peut également être nécessaire pour la tumorigénèse (révisée dans Menendez et Lupu, 2007). De plus, les cellules cancéreuses peuvent également améliorer leurs capacités biosynthétiques en exprimant une forme tumorale spécifique de pyruvate kinase (PK), M2-PK. La pyruvate kinase catalyse la troisième réaction irréversible de glycolyse, la conversion du phosphoénolpyruvate (PEP) en pyruvate. Étonnamment, on pense que le M2-PK des cellules cancéreuses est moins actif dans la conversion du PEP en pyruvate et donc moins efficace à la production d’ATP (révisé dans Mazurek et al., 2005). Un avantage majeur pour la cellule cancéreuse, cependant, est que les intermédiaires glycolytiques en amont de la PEP pourraient être réorientés vers des processus synthétiques. Des travaux récents ont révélé que le M2-PK spécifique au cancer entraîne une augmentation de l’incorporation des glucides dans les lipides et, en élargissant le lien entre la signalisation des facteurs de croissance et le métabolisme du cancer, peut être régulé par la fixation de la phosphotyrosine (Christofk et al., 2008a, 2008b).

    Toutefois, la fabrication des éléments constitutifs de la cellule entraîne un coût énergétique et ne peut pas expliquer entièrement l’effet de Warburg. La biosynthèse, en plus d’entraîner une augmentation inhérente de la demande d’ATP pour exécuter des réactions synthétiques, devrait également entraîner une diminution de l’offre d’ATP à mesure que divers intermédiaires glycolytiques et intermédiaires du cycle de Krebs sont détournés. La synthèse lipidique, par exemple, nécessite la coopération de la glycolyse, du cycle de Krebs et du shunt de phosphate de pentose. Comme le pyruvate doit entrer dans les mitochondries dans ce cas, il évite la conversion en lactate et ne peut donc pas contribuer à l’ATP dérivé de la glycolyse. De plus, alors qu’une biosynthèse accrue peut expliquer la faim de glucose des cellules cancéreuses, elle ne peut expliquer l’augmentation de la production d’acide lactique décrite à l’origine par Warburg, ce qui suggère que le lactate doit également résulter du métabolisme des substrats non glucosés. Récemment, il a été démontré que la glutamine peut être métabolisée par le cycle de l’acide citrique dans les cellules cancéreuses et transformée en lactate, ce qui produit du NADPH pour la biosynthèse des lipides et de l’oxaloacetate pour la reconstitution des intermédiaires du cycle de Krebs (DeBerardinis et al., 2007).

    Les Voies Métaboliques Régulent l’Apoptose

    En plus de l’implication dans la prolifération, un métabolisme altéré peut favoriser une autre fonction essentielle au cancer: la prévention de l’apoptose. La perte de la cible p53 TIGAR sensibilise les cellules cancéreuses à l’apoptose, très probablement en provoquant une augmentation des espèces réactives d’oxygène (Bensaad et al., 2006). D’autre part, la surexpression de la glycéroldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) empêche la mort cellulaire indépendante de la caspase, probablement en stimulant la glycolyse, en augmentant les niveaux d’ATP cellulaire et en favorisant l’autophagie (Colell et al., 2007). Il reste à déterminer si le GAPDH joue ou non un rôle physiologique dans la régulation de la mort cellulaire.

    De façon intrigante, Bonnet et al. (2007) ont rapporté que le traitement des cellules cancéreuses par l’acétate de dichloro (Dichloroacétate (DCA), un petit inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, a des effets frappants sur leur survie et sur la croissance des tumeurs xénogreffées. Le DCA, un traitement actuellement approuvé contre l’acidose lactique congénitale, active la phosphorylation oxydative et favorise l’apoptose par deux mécanismes. Premièrement, l’augmentation du flux à travers la chaîne de transport des électrons provoque la dépolarisation du potentiel de la membrane mitochondriale (que les auteurs ont trouvé hyperpolarisé spécifiquement dans les cellules cancéreuses) et la libération du cytochrome effecteur apoptotique c. Deuxièmement, une augmentation des espèces réactives d’oxygène générées par phosphorylation oxydative régule le canal K+ sous tension, conduisant à l’efflux d’ions potassiques et à l’activation de la caspase. Leurs travaux suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent déplacer leur métabolisme vers la glycolyse afin de prévenir la mort cellulaire et que le fait de forcer les cellules cancéreuses à respirer par voie aérobie peut contrecarrer cette adaptation. Bien que ce travail préliminaire ait incité certains patients atteints de cancer à l’automédication avec le DCA, un essai clinique contrôlé sera essentiel pour démontrer sans équivoque l’innocuité et l’efficacité du DCA en tant qu’agent anticancéreux.

    Les Cellules Cancéreuses Peuvent Signaler Localement dans le Micro-environnement Tumoral

    Les cellules cancéreuses peuvent recâbler les voies métaboliques pour exploiter le micro-environnement tumoral et favoriser la signalisation spécifique au cancer. Sans l’accès à la circulation centrale, il est possible que les métabolites puissent être concentrés localement et atteindre des niveaux suprasystémiques, ce qui permet aux cellules cancéreuses de s’engager dans la signalisation autocrine et paracrine à médiation métabolite qui ne se produit pas dans les tissus normaux. Les cancers de la prostate dits androgènes indépendants de l’androgène ne peuvent être indépendants que des androgènes exogènes synthétisés surrénales. Les cellules du cancer de la prostate androgénétiques indépendantes de l’androgène expriment encore le récepteur androgénique et peuvent être capables de synthétiser leurs propres androgènes de façon autonome (Stanbrough et al., 2006).

    Peut-être l’idée la plus provocante, mais pas encore éprouvée, est que les métabolites dans le microenvironnement tumoral à diffusion limitée pourraient agir comme molécules de signalisation paracrine. Traditionnellement considéré comme un déchet glycolytique, le lactate peut être un de ces signaux. Comme nous l’avons mentionné plus haut, on a constaté que l’inhibition de la déshydrogénase du lactate peut bloquer la croissance tumorale, très probablement par de multiples mécanismes. Une grande partie des données probantes sur le lactate en tant que métabolite multifonctionnel proviennent de travaux sur la physiologie de l’exercice et le métabolisme musculaire (examinés dans Philp et al., 2005). Transporté par plusieurs transporteurs de monocarboxylates, le lactate peut être partagé et métabolisé entre les cellules, bien que l’idée soit encore controversée (Hashimoto et al., 2006; Yoshida et al., 2007). L’interconversion du lactate et du pyruvate pourrait modifier le rapport NAD+/NADH dans les cellules, et l’échange de lactate pourrait servir à coordonner le métabolisme d’un groupe de cellules. L’interaction tumeur-stroma peut donc avoir une composante métabolique (Koukourakis et al., 2006). Les cellules cancéreuses réagissent de façon autonome à l’hypoxie pour déclencher l’angiogenèse, et il serait donc passionnantqu’un métabolite comme le lactate puisse amplifier positivement ce programme angiogénique, un processus qui nécessite un effort semi-coordonné entre plusieurs cellules. En effet, l’acidose précède souvent l’angiogenèse, et le lactate peut stimuler l’expression HIF indépendamment de l’hypoxie (Fukumura et al., 2001; Lu et al., 2002; Shi et al., 2001). Les cellules cancéreuses, en participant à une sorte de quorum et en coordonnant leur métabolisme, peuvent donc agir comme un pseudo-organe.

    Le métabolisme comme modulateur en amont des voies de signalisation

    Non seulement le métabolisme est-il en aval des voies oncogènes, mais un métabolisme en amont modifié peut affecter l’activité des voies de signalisation qui détectent normalement l’état de la cellule. Les personnes présentant des mutations héréditaires de la succinate déshydrogénase et de la fumarate hydratase développent des tumeurs hautement angiogéniques, tout comme celles qui présentent une perte de la protéine suppresseur de la tumeur VHL qui agit en amont de l’HIF (revue dans Kaelin et Ratcliffe, 2008). Le mécanisme de tumorigénèse dans ces syndromes cancéreux est encore controversé. Cependant, il a été proposé que la perte de succinate déshydrogénase et de fumarate hydratase cause une accumulation de succinate ou de fumarate, respectivement, conduisant à l’inhibition des prolylhydroxyases qui marquent HIF pour la dégradation provoquée par le VHL (Isaacs et al., 2005; Pollard et al., 2005; Selak et al., 2005). Dans ce cas rare, la succinate déshydrogénase et la fumarate hydratase agissent comme de véritables suppresseurs de tumeurs.

    Les mutations dans les gènes métaboliques, cependant, n’ont pas besoin d’être un événement cancérigène. Plus subtilement, l’activation de diverses voies métaboliques pourrait moduler l’activité des facteurs pro-cancéreux en aval. Alors qu’il est bien admis que la signalisation des facteurs de croissance est généralement dérégulée dans le cancer, l’implication des éléments nutritifs ou de la signalisation énergétique dans le cancer demeure incertaine. Dans les procaryotes, divers métabolites sont détectés directement par la machine de signalisation. Les voies de migration des mammifères qui réagissent à l’état énergétique et nutritionnel peuvent aussi interagir directement avec les métabolites. Il est bien établi que l’AMP-kinase détecte le rapport AMP/ATP (révisé dans Hardie, 2007), tandis que le mTOR (la cible mammalienne de la rapamycine) détecte les concentrations d’acides aminés cellulaires (Kim et al., 2008; Sancak et al., 2008). L’AMP-kinase et le mTOR ont tous deux été associés à des syndromes tumoraux. Il est possible qu’une façon de réguler ces voies de signalisation favorables à la croissance consiste à augmenter les niveaux des métabolites normaux qu’ils perçoivent.

    La Régulation du Métabolisme Génère des Sous-produits Toxiques

    Bien qu’une altération du métabolisme confère plusieurs avantages à la cellule cancéreuse, elle n’est pas sans inconvénients. À la suite d’un métabolisme dérangé ou tout simplement hyperactif, les cellules cancéreuses peuvent être chargées de sous-produits toxiques qui doivent être éliminés. Jusqu’ à présent, il y a relativement peu de preuves de cette hypothèse dans la littérature existante, mais quelques exemples suggèrent que les cellules cancéreuses ont besoin de mécanismes de désintoxication pour maintenir leur survie. Bien qu’il existe des enzymes qui détoxiquent les toxines exogènes, plusieurs enzymes de « nettoyage domestique », un terme inventé à partir d’études sur des bactéries, traitent des métabolites toxiques endogènes (revues dans Galperin et al., 2006). Les meilleurs exemples d’enzymes de « nettoyage domestique » sont les hydrolases NUDIX (diphosphate nucléosidique non canonique lié à un autre fragment X), une famille d’enzymes qui agissent sur le pool nucléotidique et éliminent les triphosphates nucléosidiques non canoniques. Lorsqu’ils sont incorporés dans l’ADN, ces nucléotides aberrants peuvent entraîner des inadéquations, des mutations et éventuellement la mort cellulaire. La dUTP pyrophosphatase (DUTP), qui hydrolyse le dUTP en dUMP et empêche l’incorporation des uraciles dans l’ADN, peut jouer un rôle dans la résistance aux inhibiteurs de la thymidylate synthase. La suppression du DUT sensibilise certaines cellules cancéreuses aux antimétabolites de la pyrimidine, ce qui suggère que l’inhibition de ces enzymes cellulaires de nettoyage domestique pourrait être une stratégie chimiothérapeutique d’appoint efficace (Koehler et Ladner, 2004).

    On pense que la production de lactate associée au passage à un métabolisme glycolytique contribue à l’acidification du microenvironnement. Il a été démontré que les cellules cancéreuses capables de s’adapter à un environnement acide et même d’en tirer parti, peuvent réguler à la hausse les H+-ATPases vacuolaires, les antiporteurs Na+-H+ et les transporteurs monocarboxylates liés à l’ H+ (revues dans Gatenby et Gillies, 2004). L’inhibition de ces mécanismes adaptatifs peut mener à une diminution de la viabilité des cellules cancéreuses et à une sensibilité accrue aux agents chimiothérapeutiques (voir Fais et coll., 2007; Fang et coll., 2006).

     Territoire Inexploré

    De nombreux mystères demeurent non élucidés dans notre compréhension du métabolisme humain, même normal, sans parler de celui des cellules cancéreuses. Les voies métaboliques de la cellule mammifère et leurs nombreuses interconnexions sont incomplètes, car de nombreuses enzymes ne sont pas encore notées dans le génome humain. Bien que nous ayons des suppositions par homologie, les identités des enzymes humaines qui catalysent les réactions que nous savons devoir se produire sont encore insaisissables. En plus d’annoter tous les gènes métaboliques humains, les  » ins  » et les  » outs  » (c. -à-d. les métabolites qui entrent et sortent des cellules) devraient être mesurés et catalogués. On ne sait pas non plus exactement quel pourcentage du combustible cellulaire est normalement utilisé pour la production d’ATP, la biosynthèse ou d’autres procédés. Et à quelques rares exceptions près, on en sait étonnamment peu sur le métabolisme intercellulaire. Une grande partie de notre compréhension du métabolisme a été héritée du travail dans des organismes simples; la nature compartimentée du métabolisme humain est un domaine passionnant d’exploration potentielle.

    Bien que l’aérobie glycolyse soit le phénomène métabolique le plus caractérisé, quoique encore déroutant, dans le cancer, de nombreux autres aspects du métabolisme du cancer sont susceptibles d’être des dérèglements du métabolisme normal et devraient être élucidés. L’état nutritionnel du microenvironnement tumoral n’ a pas encore été examiné avec soin. Les cellules cancéreuses, bien qu’elles soient engagées dans des processus à faible consommation d’énergie, doivent néanmoins être en mesure de maintenir les niveaux d’ATP, soit en se fiant à un flux accru par glycolyse, soit en utilisant diverses sources de combustible. Plusieurs hypothèses existent quant à la raison pour laquelle une fraction des tumeurs sont réfractaires à l’imagerie par le FDG-PET. Une possibilité est que certaines cellules cancéreuses ne soient pas principalement des métaboliseurs de glucose, mais qu’elles puissent s’appuyer sur des sources de combustibles de remplacement, dont la caractérisation détaillée peut mener à la détection et au traitement de tumeurs « TEP-négatives ». En outre, il y a des questions plus complexes auxquelles il faut répondre: Est-il possible que les cellules cancéreuses présentent une « dépendance métabolique »? Existe-t-il des voies métaboliques uniques propres au cancer, ou des combinaisons de voies métaboliques, utilisées par la cellule cancéreuse mais pas par les cellules normales? Les différentes étapes de l’adaptation métabolique sont-elles nécessaires pour que la cellule cancéreuse progresse du stade de tumeur primaire à l’invasion et à la métastase? Le métabolisme du cancer est-il malléable?

    D’un point de vue thérapeutique, la connaissance des causes, des bienfaits et des vulnérabilités du métabolisme des cellules cancéreuses permettra d’identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et facilitera la conception de mimétiques métaboliques qui sont uniquement assimilés par les cellules cancéreuses ou transformés en forme active par des enzymes régulées dans les tumeurs. Le profilage de métabolites ou d’activités enzymatiques peut nous permettre de mettre au point des tests diagnostiques du cancer, et les dérivés métabolites peuvent être utilisés pour l’imagerie moléculaire du cancer, comme l’illustre le FDG-PET. Nous trouvons la possibilité d’une nouvelle classe de thérapies contre le cancer et d’outils diagnostiques particulièrement intéressants. Par conséquent, nous insistons sur la nécessité d’explorer au-delà d’un modèle de métabolisme du cancer axé sur le glucose et l’énergie pour en arriver à un modèle plus large qui englobe tous les besoins métaboliques d’une cellule cancéreuse. Il est peut-être temps de sortir de l’ombre de Warburg.

    Remerciements

    Nous remercions T. DiCesare pour son aide avec la figurine.

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    Sancak et al., 2008
    Y. Sancak, T.R. Peterson, Y.D. Shaul, R.A. Lindquist, C.C. Thoreen, L. Bar-Peled, D.M. Sabatini
    Science, 320 (2008), pp. 1496-1501
    Selak et al., 2005
    M.A. Selak, S.M. Armour, E.D. MacKenzie, H. Boulahbel, D.G. Watson, K.D. Mansfield, Y. Pan, M.C. Simon, C.B. Thompson, E. Gottlieb
    Cancer Cell, 7 (2005), pp. 77-85
    Shi et al., 2001
    Q. Shi, X. Le, B. Wang, J.L. Abbruzzese, Q. Xiong, Y. He, K. Xie
    Oncogene, 20 (2001), pp. 3751-3756
    Shim et al., 1997
    H. Shim, C. Dolde, B.C. Lewis, C.S. Wu, G. Dang, R.A. Jungmann, R. Dalla-Favera, C.V. Dang
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 (1997), pp. 6658-6663
    Stanbrough et al., 2006
    M. Stanbrough, G.J. Bubley, K. Ross, T.R. Golub, M.A. Rubin, T.M. Penning, P.G. Febbo, S.P. Balk
    Cancer Res., 66 (2006), pp. 2815-2825
    Warburg, 1956
    O. Warburg
    Science, 124 (1956), pp. 269-270
    Wiesener et al., 2001
    M.S. Wiesener, P.M. Munchenhagen, I. Berger, N.V. Morgan, J. Roigas, A. Schwiertz, J.S. Jurgensen, G. Gruber, P.H. Maxwell, S.A. Loning, et al.
    Cancer Res., 61 (2001), pp. 5215-5222
    Yoshida et al., 2007
    Y. Yoshida, G.P. Holloway, V. Ljubicic, H. Hatta, L.L. Spriet, D.A. Hood, A. Bonen
    J. Physiol., 582 (2007), pp. 1317-1335
    Zhong et al., 1999
    H. Zhong, A.M. De Marzo, E. Laughner, M. Lim, D.A. Hilton, D. Zagzag, P. Buechler, W.B. Isaacs, G.L. Semenza, J.W. Simons
    Cancer Res., 59 (1999), pp. 5830-5835

     

  • Un modèle mathématique simple pour la croissance et la division des cellules

    JORGELINDO DA VEIGA *, OLIVIER LAFITTE **,  LAURENT SCHWARTZ ***

    Informations auteurs

    * École Polytechnique, LIX, UMR 7161 1 rue Honoré d'Estienne d'Orves Bâtiment Alan
    Turing Campus de l’École Polytechnique 91191 Palaiseau Cedex daveiga@lix.polytechnique.fr France
    ** LAGA, Institut Galilée Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité. 99, avenue J.B. Clément 93430 Villetaneuse France E-mail address: lafitte@math.univ-paris13.fr 
    * * * Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 75 Paris, France dr.laurentschwartz@gmail.com.

    Résumé

    Dans cet article, nous dérivons un modèle électrostatique-électrodynamique des échanges d’ions entre une cellule et son extérieur pendant sa croissance, ainsi qu’un mode] d’excrétion des ions à l’intérieur de la cellule. Les observations montrent que, dans la phase G1, la croissance du volume explique la variation de densité des ions (par dilution), d’où la variation du potentiel électrostatique à l’intérieur de la cellule. Le potentiel rencontre un seuil au début de la phase S et les canaux ioniques s’ouvrent (la conductibilité de la membrane augmente). Cet afflux d’ions conduit à un changement de potentiel, qui déclenchera la disparition du noyau double membrane (par les canaux calciques).
    De ces remarques sur les phénomènes électriques dans la cellule, on déduit un modèle mathématique simple, qui est une généralisation du modèle de Hodgkin-Huxley pour les axones, pour le cycle cellulaire.

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  • La survie à long terme d’un patient atteint d’un carcinome rénal de stade IV à la suite d’un traitement intégratif incluant le protocole intraveineux de l’acide lipoïque et de la naltrexone à faible dose.

    Burton M. Berkson, MD, MS, PhD1,2 and Francisco Calvo Riera, MD3

    +Informations auteurs

    1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, USA
    2 The Integrative Medical Center of New Mexico, Las Cruces, NM, USA
    3 Clinic for Autoimmune and Chronic Diseases, León, Spain

    Résumé

    Dans ce rapport, nous décrivons le traitement d’un patient âgé de 64 ans atteint d’un carcinome rénal métastatique diagnostiqué en juin 2008. Malgré une néphrectomie à gauche et les protocoles oncologiques standards, le patient a développé une métastase solitaire du poumon gauche qui a continué à se développer. Il a été informé que, compte tenu de son diagnostic et de sa faible réponse à la thérapie conventionnelle, tout autre traitement serait, au mieux, palliatif. Le patient est arrivé au Centre Médical Intégratif du Nouveau Mexique en août 2010. Il était en très mauvaise santé, faible et cachectique. Un programme intégratif – élaboré par l’un des auteurs à l’aide de l’acide lipoïque intraveineux (IV), de la vitamine C IV, de la naltrexone à faible dose, de l’hydroxycitrate et d’un programme sur le mode de vie sain – a été lancé. D’août 2010 à août 2015, le RCC du patient avec métastase pulmonaire gauche a été suivi de près à l’aide de la tomodensitométrie par ordinateur et de la tomodensitométrie par émission de positrons. Sa plus récente tomodensitométrie par émission de positrons n’ a révélé aucune augmentation résiduelle de l’absorption de glucose dans le poumon gauche. Après seulement quelques traitements de l’acide ß-lipoïque et de la vitamine C par voie intraveineuse, ses symptômes ont commencé à s’améliorer et le patient a repris son poids initial. Son énergie et ses perspectives se sont améliorées et il est retourné au travail. Le patient présentait une maladie stable avec disparition des signes et symptômes du RCC de stade IV, 9 ans après le diagnostic, avec un programme d’intégration en douceur, essentiellement sans effets secondaires. Depuis novembre 2017, le patient se sent bien et travaille à temps plein.

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