• Métabolisme des cellules cancéreuses: Warburg et au-delà

    Peggy P.Hsu12David M.Sabatini123

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    • 1 Whitehead Institute for Biomedical Research and Massachusetts Institute of Technology Department of Biology, Cambridge, MA 02142, USA
    • 2 Broad Institute, Cambridge, MA 02142, USA
    • 3 Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT, Cambridge, MA 02139, USA

    Disponible en ligne le 4 septembre 2008.

    Sous licence Elsevier licence utilisateur

    Décrit il y a des décennies, l’effet Warburg de la glycolyse aérobie est une des principales caractéristiques métaboliques du cancer, mais son importance demeure incertaine. Dans cet essai, nous réexaminons l’effet de Warburg et établissons un cadre pour comprendre sa contribution à l’altération du métabolisme des cellules cancéreuses.

    Texte principal

    Il est difficile d’entamer une discussion sur le métabolisme des cellules cancéreuses sans d’abord mentionner Otto Warburg. Pionnier dans l’étude de la respiration, Warburg a fait une découverte marquante dans les années 1920. Il a découvert que, même en présence d’oxygène abondant, les cellules cancéreuses préfèrent métaboliser le glucose par glycolyse, ce qui semble paradoxal puisque la glycolyse, par rapport à la phosphorylation oxydative, est une voie moins efficace pour produire l’ATP (Warburg, 1956). L’effet de Warburg a été démontré depuis lors dans différents types de tumeurs et l’augmentation concomitante de l’absorption de glucose a été exploitée cliniquement pour la détection de tumeurs par tomographie d’émission de positrons par fluorodésoxyglucose (FDG-PET). Bien que la glycolyse aérobie soit maintenant généralement reconnue comme une marque métabolique du cancer, son lien de causalité avec la progression du cancer n’est toujours pas clair. Dans cet essai, nous discutons des facteurs, des avantages et des responsabilités possibles de l’altération du métabolisme des cellules cancéreuses (figure 1). Bien que notre accent sur l’effet de Warburg reflète l’orientation du domaine, nous aimerions également encourager une approche plus large de l’étude du métabolisme du cancer qui tienne compte des contributions de toutes les petites voies moléculaires interconnectées de la cellule.

    Figure 1. Le métabolisme altéré des cellules cancéreuses

    Conducteurs (A et B). Les dérangements métaboliques dans les cellules cancéreuses peuvent provenir soit de la sélection de cellules adaptées au micro environnement tumoral, soit d’une signalisation aberrante due à l’activation oncogène. Le micro environnement tumoral est hétérogène dans l’espace et dans le temps, contenant des régions à faible teneur en oxygène et à faible pH (violet). De plus, de nombreuses voies cancéreuses de signalisation associées au cancer induisent une reprogrammation métabolique. Les gènes cibles activés par le facteur inductible par l’hypoxie (HIF) diminuent la dépendance de la cellule à l’oxygène, tandis que Ras, Myc et Akt peuvent également réguler la consommation de glucose et la glycolyse. La perte de p53 peut également récapituler les caractéristiques de l’effet de Warburg, à savoir le découplage de la glycolyse des niveaux d’oxygène.

    Avantages (C-E). L’altération du métabolisme des cellules cancéreuses est susceptible de leur conférer plusieurs avantages prolifératifs et de survie, tels que la possibilité pour les cellules cancéreuses d’effectuer la biosynthèse de macromolécules (C), d’éviter l’apoptose (D) et de s’engager dans la signalisation paracrine et autocrine locale basée sur le métabolite (E).

    Passifs éventuels (F et G). Toutefois, cette altération du métabolisme peut également conférer plusieurs vulnérabilités aux cellules cancéreuses. Par exemple, un métabolisme régulé à la hausse peut entraîner l’accumulation de métabolites toxiques, y compris le lactate et les nucléotides non canoniques, qui doivent être éliminés (F). De plus, les cellules cancéreuses peuvent également présenter une forte demande énergétique, pour laquelle elles doivent soit augmenter le flux par des processus générateurs d’ATP normaux, soit compter sur une plus grande diversité de sources d’énergie (G).

    Le Micro-environnement Tumoral choisit un Métabolisme Altéré

    Une idée force pour expliquer l’effet de Warburg est que le métabolisme altéré des cellules cancéreuses confère un avantage sélectif pour la survie et la prolifération dans le micro-environnement tumoral unique. Au fur et à mesure que la tumeur se développe, elle dépasse les limites de diffusion de son apport sanguin local, ce qui entraîne une hypoxie et la stabilisation du facteur de transcription inductible par l’hypoxie, HIF. HIF lance un programme transcriptionnel qui fournit de multiples solutions au stress hypoxique (révisé dans Kaelin et Ratcliffe, 2008). Parce qu’une diminution de la dépendance à la respiration aérobie devient avantageuse, le métabolisme cellulaire est déplacé vers la glycolyse par l’expression accrue des enzymes glycolytiques, des transporteurs de glucose et des inhibiteurs du métabolisme mitochondrial. En outre, HIF stimule l’angiogenèse (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) en régulant plusieurs facteurs, dont le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) le plus proéminent.

    Cependant, les vaisseaux sanguins recrutés dans le micro-environnement tumoral sont désorganisés, peuvent ne pas livrer le sang de façon efficace et, par conséquent, n’atténuent pas complètement l’hypoxie (voir Gatenby et Gillies, 2004). Les niveaux d’oxygène dans une tumeur varient à la fois spatialement et temporellement, et les cycles résultants des niveaux fluctuants d’oxygène peuvent potentiellement sélectionner pour les tumeurs qui régulent constitutionnellement la glycolyse. Il est intéressant de noter qu’à l’exception peut-être des tumeurs qui ont perdu la protéine von Hippel-Lindau (VHL), qui est normalement la médiatrice de la dégradation de l’HIF, l’HIF est toujours couplée aux niveaux d’oxygène, comme en témoigne l’hétérogénéité de l’expression de l’HIF dans le micro-environnement tumoral (Wiesener et al., 2001; Zhong et al., 1999). Par conséquent, l’effet de Warburg – c’est-à-dire un découplage de la glycolyse des niveaux d’oxygène – ne peut pas s’expliquer uniquement par une augmentation de la régulation du HIF. D’autres mécanismes moléculaires sont susceptibles d’être importants, tels que les changements métaboliques induits par l’activation oncogène et la perte de suppresseurs tumoraux.

    L’activation d’oncogène entraîne des changements dans le métabolisme

    Non seulement le micro-environnement tumoral peut-il être sélectionné pour un métabolisme dérangé, mais le statut oncogène peut également entraîner des changements métaboliques. Depuis l’époque de Warburg, l’étude biochimique du métabolisme du cancer a été éclipsée par les efforts visant à identifier les mutations qui contribuent à l’initiation et à la progression du cancer. Des travaux récents ont toutefois démontré que les composants clés de l’effet de Warburg – augmentation de la consommation de glucose, diminution de la phosphorylation oxydative et production de lactate qui l’accompagne – sont également des caractéristiques distinctives de l’activation oncogène. La molécule de signalisation Ras, oncogène puissant en cas de mutation, favorise la glycolyse (révisée dans Dang et Semenza, 1999; Ramanathan et al., 2005). L’akt kinase, un effecteur en aval bien caractérisé de la signalisation de l’insuline, reprend son rôle dans l’absorption et l’utilisation du glucose dans le contexte du cancer (révisé dans Manning et Cantley, 2007), tandis que le facteur de transcription de Myc régule l’expression de divers gènes métaboliques (révisé dans Gordan et al., 2007). La voie la plus parcimonieuse vers la tumorigénèse peut être l’activation de nœuds oncogènes clés qui exécutent un programme prolifératif, dont le métabolisme peut être un bras important. De plus, la régulation du métabolisme n’est pas exclusive aux oncogènes. La perte de la protéine suppresseur de tumeur p53 empêche l’expression du gène codant pour SCO2 (la synthèse de la protéine cytochrome c oxydase), qui interfère avec le fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale (Matoba et al., 2006). Un deuxième effecteur p53, le TIGAR (régulateur de glycolyse et d’apoptose induit par PT53), inhibe la glycolyse en diminuant les niveaux de fructose-2,6-bisphosphate, un puissant stimulateur de glycolyse et inhibiteur de la gluconéogenèse (Bensaad et al., 2006). D’autres travaux suggèrent également que la régulation du métabolisme du glucose par voie p53 pourrait dépendre du facteur de transcription NF-KB (Kawauchi et al., 2008).

    Il a été démontré que l’inhibition de la lactate déshydrogénase A (LDH-A) empêche l’effet de Warburg et force les cellules cancéreuses à retourner à la phosphorylation oxydante afin de réoxyder la NADH et de produire de l’ATP (Fantin et al., 2006; Shim et al., 1997). Bien que les cellules soient aptes à la respiration, elles présentent une croissance tumorale atténuée, ce qui suggère que la glycolyse aérobie pourrait être essentielle à la progression du cancer. Dans un modèle de culture cellulaire de fibroblastes primaires à transformation maligne progressive par surexpression de la télomérase, de l’antigène T petit et grand, et de l’oncogène H-Ras, la tumorigénicité croissante est corrélée avec la sensibilité à l’inhibition glycolytique. Cette constatation suggère que l’effet de Warburg pourrait être inhérent aux événements moléculaires de transformation (Ramanathan et al., 2005). Cependant, l’introduction de facteurs définis similaires dans les cellules souches mésenchymateuses (MSC) humaines a révélé que la transformation peut être associée à une dépendance accrue à la phosphorylation oxydative (Funes et al., 2007). Il est intéressant de noter que, lorsqu’ils sont introduits in vivo, ces MSC transformés régulent les gènes glycolytiques, un effet qui est inversé lorsque les cellules sont explosées et mises en culture dans des conditions normoxiques. Ces modèles contrastés suggèrent que l’effet de Warburg peut dépendre du contexte, dans certains cas, de changements génétiques et dans d’autres, des exigences du microenvironnement. Indépendamment du fait que le microenvironnement tumoral ou l’activation oncogène joue un rôle plus important dans le développement d’un métabolisme cancéreux distinct, il est probable que les modifications qui en résultent confèrent des avantages adaptatifs, prolifératifs et de survie à la cellule cancéreuse.

    Le Métabolisme Altéré fournit des Substrats pour les Voies Biosynthétiques

    Bien que les études sur le métabolisme du cancer aient été largement centrées sur l’énergie, les cellules à division rapide ont des besoins variés. Les cellules de prolifération ont besoin non seulement d’ATP mais aussi de nucléotides, d’acides gras, de lipides membranaires et de protéines, et un métabolisme reprogrammé peut servir à soutenir la synthèse des macromolécules. Des études récentes ont montré que plusieurs étapes de la synthèse lipidique sont nécessaires et pourraient même promouvoir activement la tumorigénèse. L’inhibition de la citrate lyase ATP, l’enzyme distale qui convertit le citrate dérivé des mitochondries en acétylcoenzyme A cytosolique, précurseur de nombreuses espèces de lipides, prévient la prolifération des cellules cancéreuses et la croissance tumorale (Hatzivassiliou et al., 2005). La synthase d’acide gras synthétisé, exprimée à de faibles concentrations dans les tissus normaux, est régulée à la hausse dans le cancer et peut également être nécessaire pour la tumorigénèse (révisée dans Menendez et Lupu, 2007). De plus, les cellules cancéreuses peuvent également améliorer leurs capacités biosynthétiques en exprimant une forme tumorale spécifique de pyruvate kinase (PK), M2-PK. La pyruvate kinase catalyse la troisième réaction irréversible de glycolyse, la conversion du phosphoénolpyruvate (PEP) en pyruvate. Étonnamment, on pense que le M2-PK des cellules cancéreuses est moins actif dans la conversion du PEP en pyruvate et donc moins efficace à la production d’ATP (révisé dans Mazurek et al., 2005). Un avantage majeur pour la cellule cancéreuse, cependant, est que les intermédiaires glycolytiques en amont de la PEP pourraient être réorientés vers des processus synthétiques. Des travaux récents ont révélé que le M2-PK spécifique au cancer entraîne une augmentation de l’incorporation des glucides dans les lipides et, en élargissant le lien entre la signalisation des facteurs de croissance et le métabolisme du cancer, peut être régulé par la fixation de la phosphotyrosine (Christofk et al., 2008a, 2008b).

    Toutefois, la fabrication des éléments constitutifs de la cellule entraîne un coût énergétique et ne peut pas expliquer entièrement l’effet de Warburg. La biosynthèse, en plus d’entraîner une augmentation inhérente de la demande d’ATP pour exécuter des réactions synthétiques, devrait également entraîner une diminution de l’offre d’ATP à mesure que divers intermédiaires glycolytiques et intermédiaires du cycle de Krebs sont détournés. La synthèse lipidique, par exemple, nécessite la coopération de la glycolyse, du cycle de Krebs et du shunt de phosphate de pentose. Comme le pyruvate doit entrer dans les mitochondries dans ce cas, il évite la conversion en lactate et ne peut donc pas contribuer à l’ATP dérivé de la glycolyse. De plus, alors qu’une biosynthèse accrue peut expliquer la faim de glucose des cellules cancéreuses, elle ne peut expliquer l’augmentation de la production d’acide lactique décrite à l’origine par Warburg, ce qui suggère que le lactate doit également résulter du métabolisme des substrats non glucosés. Récemment, il a été démontré que la glutamine peut être métabolisée par le cycle de l’acide citrique dans les cellules cancéreuses et transformée en lactate, ce qui produit du NADPH pour la biosynthèse des lipides et de l’oxaloacetate pour la reconstitution des intermédiaires du cycle de Krebs (DeBerardinis et al., 2007).

    Les Voies Métaboliques Régulent l’Apoptose

    En plus de l’implication dans la prolifération, un métabolisme altéré peut favoriser une autre fonction essentielle au cancer: la prévention de l’apoptose. La perte de la cible p53 TIGAR sensibilise les cellules cancéreuses à l’apoptose, très probablement en provoquant une augmentation des espèces réactives d’oxygène (Bensaad et al., 2006). D’autre part, la surexpression de la glycéroldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH) empêche la mort cellulaire indépendante de la caspase, probablement en stimulant la glycolyse, en augmentant les niveaux d’ATP cellulaire et en favorisant l’autophagie (Colell et al., 2007). Il reste à déterminer si le GAPDH joue ou non un rôle physiologique dans la régulation de la mort cellulaire.

    De façon intrigante, Bonnet et al. (2007) ont rapporté que le traitement des cellules cancéreuses par l’acétate de dichloro (Dichloroacétate (DCA), un petit inhibiteur de la pyruvate déshydrogénase kinase, a des effets frappants sur leur survie et sur la croissance des tumeurs xénogreffées. Le DCA, un traitement actuellement approuvé contre l’acidose lactique congénitale, active la phosphorylation oxydative et favorise l’apoptose par deux mécanismes. Premièrement, l’augmentation du flux à travers la chaîne de transport des électrons provoque la dépolarisation du potentiel de la membrane mitochondriale (que les auteurs ont trouvé hyperpolarisé spécifiquement dans les cellules cancéreuses) et la libération du cytochrome effecteur apoptotique c. Deuxièmement, une augmentation des espèces réactives d’oxygène générées par phosphorylation oxydative régule le canal K+ sous tension, conduisant à l’efflux d’ions potassiques et à l’activation de la caspase. Leurs travaux suggèrent que les cellules cancéreuses peuvent déplacer leur métabolisme vers la glycolyse afin de prévenir la mort cellulaire et que le fait de forcer les cellules cancéreuses à respirer par voie aérobie peut contrecarrer cette adaptation. Bien que ce travail préliminaire ait incité certains patients atteints de cancer à l’automédication avec le DCA, un essai clinique contrôlé sera essentiel pour démontrer sans équivoque l’innocuité et l’efficacité du DCA en tant qu’agent anticancéreux.

    Les Cellules Cancéreuses Peuvent Signaler Localement dans le Micro-environnement Tumoral

    Les cellules cancéreuses peuvent recâbler les voies métaboliques pour exploiter le micro-environnement tumoral et favoriser la signalisation spécifique au cancer. Sans l’accès à la circulation centrale, il est possible que les métabolites puissent être concentrés localement et atteindre des niveaux suprasystémiques, ce qui permet aux cellules cancéreuses de s’engager dans la signalisation autocrine et paracrine à médiation métabolite qui ne se produit pas dans les tissus normaux. Les cancers de la prostate dits androgènes indépendants de l’androgène ne peuvent être indépendants que des androgènes exogènes synthétisés surrénales. Les cellules du cancer de la prostate androgénétiques indépendantes de l’androgène expriment encore le récepteur androgénique et peuvent être capables de synthétiser leurs propres androgènes de façon autonome (Stanbrough et al., 2006).

    Peut-être l’idée la plus provocante, mais pas encore éprouvée, est que les métabolites dans le microenvironnement tumoral à diffusion limitée pourraient agir comme molécules de signalisation paracrine. Traditionnellement considéré comme un déchet glycolytique, le lactate peut être un de ces signaux. Comme nous l’avons mentionné plus haut, on a constaté que l’inhibition de la déshydrogénase du lactate peut bloquer la croissance tumorale, très probablement par de multiples mécanismes. Une grande partie des données probantes sur le lactate en tant que métabolite multifonctionnel proviennent de travaux sur la physiologie de l’exercice et le métabolisme musculaire (examinés dans Philp et al., 2005). Transporté par plusieurs transporteurs de monocarboxylates, le lactate peut être partagé et métabolisé entre les cellules, bien que l’idée soit encore controversée (Hashimoto et al., 2006; Yoshida et al., 2007). L’interconversion du lactate et du pyruvate pourrait modifier le rapport NAD+/NADH dans les cellules, et l’échange de lactate pourrait servir à coordonner le métabolisme d’un groupe de cellules. L’interaction tumeur-stroma peut donc avoir une composante métabolique (Koukourakis et al., 2006). Les cellules cancéreuses réagissent de façon autonome à l’hypoxie pour déclencher l’angiogenèse, et il serait donc passionnantqu’un métabolite comme le lactate puisse amplifier positivement ce programme angiogénique, un processus qui nécessite un effort semi-coordonné entre plusieurs cellules. En effet, l’acidose précède souvent l’angiogenèse, et le lactate peut stimuler l’expression HIF indépendamment de l’hypoxie (Fukumura et al., 2001; Lu et al., 2002; Shi et al., 2001). Les cellules cancéreuses, en participant à une sorte de quorum et en coordonnant leur métabolisme, peuvent donc agir comme un pseudo-organe.

    Le métabolisme comme modulateur en amont des voies de signalisation

    Non seulement le métabolisme est-il en aval des voies oncogènes, mais un métabolisme en amont modifié peut affecter l’activité des voies de signalisation qui détectent normalement l’état de la cellule. Les personnes présentant des mutations héréditaires de la succinate déshydrogénase et de la fumarate hydratase développent des tumeurs hautement angiogéniques, tout comme celles qui présentent une perte de la protéine suppresseur de la tumeur VHL qui agit en amont de l’HIF (revue dans Kaelin et Ratcliffe, 2008). Le mécanisme de tumorigénèse dans ces syndromes cancéreux est encore controversé. Cependant, il a été proposé que la perte de succinate déshydrogénase et de fumarate hydratase cause une accumulation de succinate ou de fumarate, respectivement, conduisant à l’inhibition des prolylhydroxyases qui marquent HIF pour la dégradation provoquée par le VHL (Isaacs et al., 2005; Pollard et al., 2005; Selak et al., 2005). Dans ce cas rare, la succinate déshydrogénase et la fumarate hydratase agissent comme de véritables suppresseurs de tumeurs.

    Les mutations dans les gènes métaboliques, cependant, n’ont pas besoin d’être un événement cancérigène. Plus subtilement, l’activation de diverses voies métaboliques pourrait moduler l’activité des facteurs pro-cancéreux en aval. Alors qu’il est bien admis que la signalisation des facteurs de croissance est généralement dérégulée dans le cancer, l’implication des éléments nutritifs ou de la signalisation énergétique dans le cancer demeure incertaine. Dans les procaryotes, divers métabolites sont détectés directement par la machine de signalisation. Les voies de migration des mammifères qui réagissent à l’état énergétique et nutritionnel peuvent aussi interagir directement avec les métabolites. Il est bien établi que l’AMP-kinase détecte le rapport AMP/ATP (révisé dans Hardie, 2007), tandis que le mTOR (la cible mammalienne de la rapamycine) détecte les concentrations d’acides aminés cellulaires (Kim et al., 2008; Sancak et al., 2008). L’AMP-kinase et le mTOR ont tous deux été associés à des syndromes tumoraux. Il est possible qu’une façon de réguler ces voies de signalisation favorables à la croissance consiste à augmenter les niveaux des métabolites normaux qu’ils perçoivent.

    La Régulation du Métabolisme Génère des Sous-produits Toxiques

    Bien qu’une altération du métabolisme confère plusieurs avantages à la cellule cancéreuse, elle n’est pas sans inconvénients. À la suite d’un métabolisme dérangé ou tout simplement hyperactif, les cellules cancéreuses peuvent être chargées de sous-produits toxiques qui doivent être éliminés. Jusqu’ à présent, il y a relativement peu de preuves de cette hypothèse dans la littérature existante, mais quelques exemples suggèrent que les cellules cancéreuses ont besoin de mécanismes de désintoxication pour maintenir leur survie. Bien qu’il existe des enzymes qui détoxiquent les toxines exogènes, plusieurs enzymes de « nettoyage domestique », un terme inventé à partir d’études sur des bactéries, traitent des métabolites toxiques endogènes (revues dans Galperin et al., 2006). Les meilleurs exemples d’enzymes de « nettoyage domestique » sont les hydrolases NUDIX (diphosphate nucléosidique non canonique lié à un autre fragment X), une famille d’enzymes qui agissent sur le pool nucléotidique et éliminent les triphosphates nucléosidiques non canoniques. Lorsqu’ils sont incorporés dans l’ADN, ces nucléotides aberrants peuvent entraîner des inadéquations, des mutations et éventuellement la mort cellulaire. La dUTP pyrophosphatase (DUTP), qui hydrolyse le dUTP en dUMP et empêche l’incorporation des uraciles dans l’ADN, peut jouer un rôle dans la résistance aux inhibiteurs de la thymidylate synthase. La suppression du DUT sensibilise certaines cellules cancéreuses aux antimétabolites de la pyrimidine, ce qui suggère que l’inhibition de ces enzymes cellulaires de nettoyage domestique pourrait être une stratégie chimiothérapeutique d’appoint efficace (Koehler et Ladner, 2004).

    On pense que la production de lactate associée au passage à un métabolisme glycolytique contribue à l’acidification du microenvironnement. Il a été démontré que les cellules cancéreuses capables de s’adapter à un environnement acide et même d’en tirer parti, peuvent réguler à la hausse les H+-ATPases vacuolaires, les antiporteurs Na+-H+ et les transporteurs monocarboxylates liés à l’ H+ (revues dans Gatenby et Gillies, 2004). L’inhibition de ces mécanismes adaptatifs peut mener à une diminution de la viabilité des cellules cancéreuses et à une sensibilité accrue aux agents chimiothérapeutiques (voir Fais et coll., 2007; Fang et coll., 2006).

     Territoire Inexploré

    De nombreux mystères demeurent non élucidés dans notre compréhension du métabolisme humain, même normal, sans parler de celui des cellules cancéreuses. Les voies métaboliques de la cellule mammifère et leurs nombreuses interconnexions sont incomplètes, car de nombreuses enzymes ne sont pas encore notées dans le génome humain. Bien que nous ayons des suppositions par homologie, les identités des enzymes humaines qui catalysent les réactions que nous savons devoir se produire sont encore insaisissables. En plus d’annoter tous les gènes métaboliques humains, les  » ins  » et les  » outs  » (c. -à-d. les métabolites qui entrent et sortent des cellules) devraient être mesurés et catalogués. On ne sait pas non plus exactement quel pourcentage du combustible cellulaire est normalement utilisé pour la production d’ATP, la biosynthèse ou d’autres procédés. Et à quelques rares exceptions près, on en sait étonnamment peu sur le métabolisme intercellulaire. Une grande partie de notre compréhension du métabolisme a été héritée du travail dans des organismes simples; la nature compartimentée du métabolisme humain est un domaine passionnant d’exploration potentielle.

    Bien que l’aérobie glycolyse soit le phénomène métabolique le plus caractérisé, quoique encore déroutant, dans le cancer, de nombreux autres aspects du métabolisme du cancer sont susceptibles d’être des dérèglements du métabolisme normal et devraient être élucidés. L’état nutritionnel du microenvironnement tumoral n’ a pas encore été examiné avec soin. Les cellules cancéreuses, bien qu’elles soient engagées dans des processus à faible consommation d’énergie, doivent néanmoins être en mesure de maintenir les niveaux d’ATP, soit en se fiant à un flux accru par glycolyse, soit en utilisant diverses sources de combustible. Plusieurs hypothèses existent quant à la raison pour laquelle une fraction des tumeurs sont réfractaires à l’imagerie par le FDG-PET. Une possibilité est que certaines cellules cancéreuses ne soient pas principalement des métaboliseurs de glucose, mais qu’elles puissent s’appuyer sur des sources de combustibles de remplacement, dont la caractérisation détaillée peut mener à la détection et au traitement de tumeurs « TEP-négatives ». En outre, il y a des questions plus complexes auxquelles il faut répondre: Est-il possible que les cellules cancéreuses présentent une « dépendance métabolique »? Existe-t-il des voies métaboliques uniques propres au cancer, ou des combinaisons de voies métaboliques, utilisées par la cellule cancéreuse mais pas par les cellules normales? Les différentes étapes de l’adaptation métabolique sont-elles nécessaires pour que la cellule cancéreuse progresse du stade de tumeur primaire à l’invasion et à la métastase? Le métabolisme du cancer est-il malléable?

    D’un point de vue thérapeutique, la connaissance des causes, des bienfaits et des vulnérabilités du métabolisme des cellules cancéreuses permettra d’identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et facilitera la conception de mimétiques métaboliques qui sont uniquement assimilés par les cellules cancéreuses ou transformés en forme active par des enzymes régulées dans les tumeurs. Le profilage de métabolites ou d’activités enzymatiques peut nous permettre de mettre au point des tests diagnostiques du cancer, et les dérivés métabolites peuvent être utilisés pour l’imagerie moléculaire du cancer, comme l’illustre le FDG-PET. Nous trouvons la possibilité d’une nouvelle classe de thérapies contre le cancer et d’outils diagnostiques particulièrement intéressants. Par conséquent, nous insistons sur la nécessité d’explorer au-delà d’un modèle de métabolisme du cancer axé sur le glucose et l’énergie pour en arriver à un modèle plus large qui englobe tous les besoins métaboliques d’une cellule cancéreuse. Il est peut-être temps de sortir de l’ombre de Warburg.

    Remerciements

    Nous remercions T. DiCesare pour son aide avec la figurine.

    Références

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    P.J. Pollard, J.J. Briere, N.A. Alam, J. Barwell, E. Barclay, N.C. Wortham, T. Hunt, M. Mitchell, S. Olpin, S.J. Moat, et al.
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    M.A. Selak, S.M. Armour, E.D. MacKenzie, H. Boulahbel, D.G. Watson, K.D. Mansfield, Y. Pan, M.C. Simon, C.B. Thompson, E. Gottlieb
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    Oncogene, 20 (2001), pp. 3751-3756
    Shim et al., 1997
    H. Shim, C. Dolde, B.C. Lewis, C.S. Wu, G. Dang, R.A. Jungmann, R. Dalla-Favera, C.V. Dang
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94 (1997), pp. 6658-6663
    Stanbrough et al., 2006
    M. Stanbrough, G.J. Bubley, K. Ross, T.R. Golub, M.A. Rubin, T.M. Penning, P.G. Febbo, S.P. Balk
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    Warburg, 1956
    O. Warburg
    Science, 124 (1956), pp. 269-270
    Wiesener et al., 2001
    M.S. Wiesener, P.M. Munchenhagen, I. Berger, N.V. Morgan, J. Roigas, A. Schwiertz, J.S. Jurgensen, G. Gruber, P.H. Maxwell, S.A. Loning, et al.
    Cancer Res., 61 (2001), pp. 5215-5222
    Yoshida et al., 2007
    Y. Yoshida, G.P. Holloway, V. Ljubicic, H. Hatta, L.L. Spriet, D.A. Hood, A. Bonen
    J. Physiol., 582 (2007), pp. 1317-1335
    Zhong et al., 1999
    H. Zhong, A.M. De Marzo, E. Laughner, M. Lim, D.A. Hilton, D. Zagzag, P. Buechler, W.B. Isaacs, G.L. Semenza, J.W. Simons
    Cancer Res., 59 (1999), pp. 5830-5835

     

  • Un modèle mathématique simple pour la croissance et la division des cellules

    JORGELINDO DA VEIGA *, OLIVIER LAFITTE **,  LAURENT SCHWARTZ ***

    Informations auteurs

    * École Polytechnique, LIX, UMR 7161 1 rue Honoré d'Estienne d'Orves Bâtiment Alan
    Turing Campus de l’École Polytechnique 91191 Palaiseau Cedex daveiga@lix.polytechnique.fr France
    ** LAGA, Institut Galilée Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité. 99, avenue J.B. Clément 93430 Villetaneuse France E-mail address: lafitte@math.univ-paris13.fr 
    * * * Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 75 Paris, France dr.laurentschwartz@gmail.com.

    Résumé

    Dans cet article, nous dérivons un modèle électrostatique-électrodynamique des échanges d’ions entre une cellule et son extérieur pendant sa croissance, ainsi qu’un mode] d’excrétion des ions à l’intérieur de la cellule. Les observations montrent que, dans la phase G1, la croissance du volume explique la variation de densité des ions (par dilution), d’où la variation du potentiel électrostatique à l’intérieur de la cellule. Le potentiel rencontre un seuil au début de la phase S et les canaux ioniques s’ouvrent (la conductibilité de la membrane augmente). Cet afflux d’ions conduit à un changement de potentiel, qui déclenchera la disparition du noyau double membrane (par les canaux calciques).
    De ces remarques sur les phénomènes électriques dans la cellule, on déduit un modèle mathématique simple, qui est une généralisation du modèle de Hodgkin-Huxley pour les axones, pour le cycle cellulaire.

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  • La survie à long terme d’un patient atteint d’un carcinome rénal de stade IV à la suite d’un traitement intégratif incluant le protocole intraveineux de l’acide lipoïque et de la naltrexone à faible dose.

    Burton M. Berkson, MD, MS, PhD1,2 and Francisco Calvo Riera, MD3

    +Informations auteurs

    1 Oklahoma State University, Stillwater, OK, USA
    2 The Integrative Medical Center of New Mexico, Las Cruces, NM, USA
    3 Clinic for Autoimmune and Chronic Diseases, León, Spain

    Résumé

    Dans ce rapport, nous décrivons le traitement d’un patient âgé de 64 ans atteint d’un carcinome rénal métastatique diagnostiqué en juin 2008. Malgré une néphrectomie à gauche et les protocoles oncologiques standards, le patient a développé une métastase solitaire du poumon gauche qui a continué à se développer. Il a été informé que, compte tenu de son diagnostic et de sa faible réponse à la thérapie conventionnelle, tout autre traitement serait, au mieux, palliatif. Le patient est arrivé au Centre Médical Intégratif du Nouveau Mexique en août 2010. Il était en très mauvaise santé, faible et cachectique. Un programme intégratif – élaboré par l’un des auteurs à l’aide de l’acide lipoïque intraveineux (IV), de la vitamine C IV, de la naltrexone à faible dose, de l’hydroxycitrate et d’un programme sur le mode de vie sain – a été lancé. D’août 2010 à août 2015, le RCC du patient avec métastase pulmonaire gauche a été suivi de près à l’aide de la tomodensitométrie par ordinateur et de la tomodensitométrie par émission de positrons. Sa plus récente tomodensitométrie par émission de positrons n’ a révélé aucune augmentation résiduelle de l’absorption de glucose dans le poumon gauche. Après seulement quelques traitements de l’acide ß-lipoïque et de la vitamine C par voie intraveineuse, ses symptômes ont commencé à s’améliorer et le patient a repris son poids initial. Son énergie et ses perspectives se sont améliorées et il est retourné au travail. Le patient présentait une maladie stable avec disparition des signes et symptômes du RCC de stade IV, 9 ans après le diagnostic, avec un programme d’intégration en douceur, essentiellement sans effets secondaires. Depuis novembre 2017, le patient se sent bien et travaille à temps plein.

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  • Parrainage par l’industrie sucrière d’études sur les rongeurs exempts de germes associant le saccharose à l’hyperlipidémie et au cancer: une analyse historique de documents internes

          Cristin E. Kearns 1,2 , Dorie Apollonio 1,3,4,5 , Stanton A. Glantz 1,3,5,6,7 *

    1 Philip R. Lee Institute for Health Policy Studies, University of California San Francisco, San Francisco, California, United States of America, 2 Department of Preventive and Restorative Dental Sciences, School of Dentistry, University of California San Francisco, San Francisco, California, United States of America, 3 Center for Tobacco Control Research and Education, University of  California San Francisco, San Francisco, California, United States of America, 4 Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, University of California San Francisco, San Francisco, California, United States of America, 5 Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, University of California  san Francisco, San Francisco, California, United States of America, 6 Cardiovascular Research Institute, University of California San Francisco, San Francisco, California, United States of America, 7 Department of Medicine; University of California San Francisco, San Francisco, California, United States of America

    Résumé

    En 1965, la Sugar Research Foundation (SRF) a secrètement financé une étude publiée dans le New England Journal of Medicine, qui ne tenait pas compte des preuves établissant un lien entre la consommation de saccharose et les taux de lipides sanguins et, par conséquent, les maladies coronariennes. Par la suite, la SRF a financé la recherche animale pour évaluer les risques de coronaropathie liés au saccharose. L’objectif de cette étude était d’examiner la planification, le financement et l’évaluation interne d’un projet de recherche financé par le SRF intitulé « Project 259: Dietary Carbohydrate and Blood Lipids in Germ-Free Rats », dirigé par le Dr W. F. R. Pover à l’Université de Birmingham, Birmingham, Royaume-Uni, entre 1967 et 1971. Une méthode narrative d’étude de cas a été utilisée pour évaluer le projet SRF 259 de 1967 à 1971 sur la base des documents internes de l’industrie sucrière. Le projet 259 a permis de constater une diminution statistiquement significative des triglycérides sériques chez les rats exempts de germes nourris avec un régime riche en sucre comparativement aux rats conventionnels nourris avec un régime MPR de base (un régime en granulés contenant des farines de céréales, de soya, de poisson blanc et de levure séchée, enrichi d’un supplément vitaminique équilibré et d’un mélange d’oligo-éléments). Les résultats suggèrent à la SRF que les microbiotes intestinaux ont un rôle causal dans l’hypertriglycéridémie induite par les glucides. Une étude comparant des rats conventionnels nourris avec une diète riche en sucre à ceux nourris avec une diète riche en amidon a suggéré que la consommation de saccharose pourrait être associée à des niveaux élevés de bêta-glucuronidase, une enzyme précédemment associée au cancer de la vessie chez les humains. SRF a mis fin au projet 259 sans en publier les résultats. L’industrie sucrière n’a pas divulgué de preuves de dommages découlant d’études animales qui auraient (1) renforcé l’argument selon lequel le risque de coronaropathie associé au saccharose est plus élevé que celui de l’amidon et (2) aurait fait en sorte que le saccharose soit examiné de près en tant que cancérogène potentiel. L’influence du microbiote intestinal sur les effets différentiels du saccharose et de l’amidon sur les lipides sanguins, ainsi que l’influence de la qualité des glucides sur la bêta-glucuronidase et l’activité cancéreuse méritent un examen plus approfondi.

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  • Articles scientifiques de Laurent Schwartz

    Vous trouverez ci-dessous quelques uns des articles, publiés par Laurent Schwartz, concernant l’approche métabolique du cancer.
    Ce sont des textes scientifiques en anglais et pour lesquels nous ne pourrons malheureusement pas publier de traductions.
  • The Warburg effect and the Hallmarks of Cancer

    Laurent Schwartz at Assistance Publique – Hôpitaux de ParisLaurent Schwartz
    38.09 Assistance Publique – Hôpitaux de Paris

     

    Khalid Omer Alfarouk at University of California, San FranciscoKhalid Omer Alfarouk
    20.56 University of California, San Francisco

     

    Claudiu T Supuran at University of Florencelaudiu T Supuran
    54.3 University of Florence

     

    Table of Contents

    Abstract 3
    Introduction..4
    1) Decrease energy yield of the cancer cells and compensatory fermentation..5
    2) Oncogenes and carcinogens increase the Warburg’s effect 6
    3) The Warburg’s effect explains intracellular alkalosis and cell proliferation..7
    4) Tumor anabolism (the Warburg’s effect) explains the increased pressure and the invasion of surrounding tissue.9
    5) Impact of the Warburg’s effect and subsequent increased pressure on the surrounding normal cells and immune response.10
    6) Human cancer growth is nonlinear, because of progressively decreasing oxidative phosphorylation 12
    7) Metabolic rewiring: the combination of alpha Lipoic acid and hydroxycitrate slows cancer growth, whatever the primary site.13
    Conclusion: 15

    Abstract

     

    It is a longstanding debate whether cancer is one disease or a set of very diverse diseases. The goal of this paper is to suggest strongly that most (if not all) the hallmarks of cancer could be the consequence of the Warburg‘s effect. As a result of the metabolic impairment of the oxidative phosphorylation, there is a decrease in ATP concentration. To compensate the reduced energy yield, there is massive glucose uptake, anaerobic glycolysis, with an up-regulation of the Pentose Phosphate Pathway resulting in increased biosynthesis leading to increased cell division and local pressure. This increased pressure is responsible for the fractal shape of the tumor, the secretion of collagen by the fibroblasts and plays a critical role in metastatic spread. The massive extrusion of lactic acid contributes to the extracellular acidity and the activation of the immune system. The decreased oxidative phosphorylation leads to impairment in CO2 levels inside and outside the cell, with increased intracellular alkalosis and contribution of carbonic acid to extracellular acidosis-mediated by at least two cancer-associated carbonic anhydrase isoforms. The increased intracellular alkalosis is a strong mitogenic signal, which bypasses most inhibitory signals. Mitochondrial disappearance (such as seen in very aggressive tumors or following chemotherapy) is a consequence of impaired mitochondrial yield. Mitochondrial swelling, itself a result of decreased ATP concentration.

    The hallmarks of cancer are the consequence of the Warburg effect. Accordingly treatment should aim at restoring the oxidative phosphorylation 

    Keywords: Warburg’s effect, unification theory, ATP, metabolic treatment, alpha lipoïc acid.

    Introduction

     

    Cancer is widely considered as a large variety of diseases with different prognoses, sites of origin, patterns of spread, and kinetics. The goal of this paper is to address the possible underlying unity of this very diverse disease. There is always arguing about the very nature of cancer. “The Hallmarks of Cancer” [1] is a seminal article published in Cell by Hanahan and Weinberg.The authors believe that the complexity of cancer can be reduced to a small number of underlying principles. The paper argues that all cancers share six common traits (“hallmarks”) that govern the transformation of normal cells to cancer cells (malignant or tumor) [2]. These hallmarks stipulate that cancer cells [2]:

    1. Stimulate their own growth.
    2. Resist inhibitory signals that might otherwise stop their growth.
    3. Resist their own programmed cell death.
    4. Stimulate the growth of blood vessels to supply nutrients to tumors [3].
    5. Can multiply forever [3].
    6. Invade local tissue and spread to distant sites
      In an update published in 2011, Hanahan and Weinberg [2] proposed two new hallmarks:
    7. Abnormal metabolic pathways.
    8. Evading the immune system.

    The goal of this paper is to suggest strongly that these eight features, as diverse as they may appear, may have a common cause, a decreased oxidative phosphorylation [4].

    In the early 1920’s Otto Warburg had demonstrated a unique feature of cancer cells, namely an increased uptake of glucose and secretion of lactic acid by cancer cells, even in the presence of oxygen. This aerobic fermentation is the signature of cancer. Warburg also noticed a concomitant decreased number of mitochondria (grana) [4].The goal of this paper is to link the Warburg‘s effect with some of the hallmarks of cancer (See figure 1).

     

    1) Decrease energy yield of the cancer cells and compensatory fermentation

     

    pite increased glucose uptake, there is a 50% drop in ATP level in human colon cancer cells compared to adjacent benign cells [5]. This decrease in ATP is a consequence of impairment of the oxidative phosphorylation [4,6]. In normal, differentiated cells, the yield of a molecule of glucose is 34 ATP. In cells with functional mitochondria, this energy is derived mostly from oxidative phosphorylation were approximately 88% of total cellular energy is produced [7,8].The other approximate 12% of energy is produced about equally from substrate level phosphorylation through glycolysis in the cytoplasm and the TCA cycle in the mitochondrial matrix [7,8].

    This yield drops to 2 ATP when the mitochondrion is turned off (anaerobic glycolysis).To compensate for the decreased energy yield, the cell increases the glucose uptake [7,9]. A consequence of the decreased activity of the mitochondrion is an increased secretion of lactic acid and an activation of the pentose phosphate pathway (PPP).

    The activation of the Pentose Phosphate Pathway results from an increase in glucose uptake with a concomitant obstacle downstream of the pentose phosphate shunt, most probably at the level of the pyruvate dehydrogenase[7]and/or of the pyruvate kinase[10]. The increased flux in the pentose phosphate pathway results in:

    • A shift toward anabolism due to increased synthesis of NADPH that plays a crucial role in NDPH/NADP+ ratio that determines the redox state of the cell via removal of reactive oxygen species (ROS) and so prevents the cellular death, and so it controls the cellular fate[11–13].
    • The shift toward the pentose pathway also results in the production of ribose-5-phosphate, required for the synthesis of nucleic acids [14].

    2) Oncogenes and carcinogens increase the Warburg’s effect

     

    When Rous discovered that a virus could transmit cancer, one may have thought that cancer was a viral disease [4,9]. It appeared later that the virus had only transmitted a gene (Src), encoding a non-receptor tyrosine kinase, captured by the virus from a previous host. When it was found that the captured and then retransmitted gene could cause cancer, like many other cellular genes (proto- oncogenes), only because they were up-regulated, one may have thought that cancer was a genetic disease, linked to the oncogenic cellular concept.

    However, the Src gene; like all the later discovered oncogenes encode proteins associated with signaling routes, regulating specific metabolic pathways[7]. Since then, some thirty different oncogenes all target and stimulate the anabolic pathways [7].

    However, as Warburg wrote in 1956 [4,15], “The chicken Rous sarcoma, which is labeled today as a virus tumor, ferments glucose, and lives as a partial anaerobe like all tumors.” In 2000, Reshkin et al. did transfect the Human Papilloma Virus (HPV) to normal cells, and they found that those cells did overexpress the NHE1 protein which was accompanied by intracellular alkalinity which was first even of malignant transformation [16] while intracellular alkalinity does invest on Warburg Effect [17]

    Carcinogenesis, whether arising from viral infection, oncogene activation or chemical agent, produces similar impairment in respiratory enzyme activity and mitochondrial function [8,18,19]. Thus, viruses can potentially cause cancer through displacement of respiration with substrate level phosphorylation in the infected cells [7,8,18,20].

    Infection by an oncogenic virus or exposure to a carcinogen inhibits the mitochondria and causes the Warburg’s effect[21–25]. This Warburg’s effect is responsible for the activation of the Pentose phosphate pathway and subsequent anabolism [6,9,20].

    As stated by Seyfried [20],” any unspecific condition that damages a cell’s respiratory capacity but is not severe enough to kill the cell can potentially initiate the path to cancer [26]. Some of the many unspecific conditions that can diminish a cell’s respiratory capacity thus initiating carcinogenesis include inflammation, carcinogens, radiation, intermittent hypoxia, rare germline mutations, viral infections, and age”[26].

    3) The Warburg’s effect explains intracellular alkalosis and cell proliferation

     

    The inhibition of the oxidative phosphorylation results in the activation of the anabolic pathway such as the pentose phosphate pathway that is necessary for DNA and RNA synthesis [27]. It reduces NADP+ into NADPH required for lipid synthesis and membrane elongation. The decreased mitochondrial activity has a second consequence: cytoplasm alkalinization because of decreased CO2 secretion [28].

    Deregulated pH is emerging as another hallmark of cancer because tumors show a ‘reversed’ pH gradient with a constitutively increased intracellular pH that is higher than the extracellular pH. This gradient enables cancer progression by promoting proliferation, the evasion of apoptosis, metabolic adaptation, migration, and invasion [29–32].

    Most research has focused on the extracellular acidosis. It is caused by massive lactic acid extrusion and activity of at least two carbonic anhydrases which hydrate CO2 to bicarbonate (shuttled back to the cytosol through NBCs, AEs, etc.) and protons (which remain in the extracellular space) [33]. There is evidence that an acidic extracellular pH promotes invasiveness and metastatic behavior in several tumor models [34–36], proteolytic enzyme activation and matrix destruction [37,38]. Interference with pH regulation in tumors was proposed as an anticancer strategy with at least a Mab and one small molecule sulfonamide (SLC-0111) in clinical trials for the treatment of metastatic solid tumors [39,40].

    In normal cells, the intracellular pH oscillates during the cell cycle between 6.8 and 7.3 [41]. The pH is maximum (7.3) before mitosis and decreases to a minimum at S phase (6.8). The oscillation of the pH during the cell cycle matches the value of the decompaction of the histones, the RNA polymerase activation, the DNA polymerase activation and the DNA compaction before mitosis. The main reason for this oscillation is ATP hydrolysis [42] and the subsequent release of proton ions. This oscillation is buffered by several mechanisms such as the Na+/H+ exchanger (NHE-1), the carbonic anhydrases, the proton-linked monocarboxylate transporter, the Cl/HCO3exchangers [35,36,42–50]. The increased activity of these transporters buffers the change of pH caused mostly by ATP synthesis and hydrolysis [36].

    The intracellular pH of the cancer cells has been less studied. During the cell cycle, it oscillates between 7.2 and 7.5.  Intracellular alkalosis is probably a consequence of the decreased oxidative phosphorylation and a decreased secretion of CO2. Carbon dioxide reacts with water to create carbonic acid.Cell transformation or enhanced cancer cell division and resistance to chemotherapy are associated with a more alkaline pH [47–51].

    Several effective cancer treatments decrease the intracellular pH. There is extensive literature on increased survival support for the combined use of antacids (which prevent the extrusion proton from the tumor cells) with standard chemotherapy [46,49,52]. Hyperthermia [53] decreases the intracellular pH. Chemotherapy and radiation therapy result in decreased ATP/ADP ratio and intracellular acidification [49,52].

    The calorie restricted ketogenic diet [26] will reduce the availability of glucose, the principal metabolite for glycolysis and the PPP. It results in increased level of acidic ketone bodies that cannot be metabolized by the cancer cells (to the difference of normal cells) and probably decrease the intracellular pH. Similarly, acid diet, in general, exogenous lactate, regresses tumor growth [54]. Exogenous lactate leads to spontaneous regression of cancer [55], one of the possible explanation is that lactate might prevent further efflux of the intracellularly produced lactate; therefore lactate will accumulate intracellularly that push the reversible reaction towards formation of TCA. In other words, based on the reversible reaction kinetics, the exogenous lactate might force the activation of mitochondrial respiration.

    4) Warburg’s effect is consistent with explaining the increasing pressure and the invasion of surrounding tissue

     

    The word “cancer” comes from the Greek word carcinos (crab). Unlike benign tumors, cancer is harder and irregular. It has a stellar, fractal shape and Cancer invades the surrounding tissue.

    In the confined environment of an organ, anabolic growth of cancer cells results in increased pressure [9,56–59]. This increased pressure results in the invasion of surrounding tissues, destruction of blood vessels and distant metastasis [9,56–59].

    During a liver biopsy, Coldwell [56] measured the interstitial pressure of the normal hepatic parenchyma, as well as cirrhosis and liver cancer with a needle, advanced to the tumor under CT guidance. The pressure was then obtained when the needle entered the periphery of the tumor. The pressure measured by biopsy demonstrates that the pressure in the normal liver parenchyma is 4 mm Hg. The pressure increases to between 16 and 25 in liver tumors (either primary or metastatic). This increased pressure in the tumor explains the peculiar drainage. The tumors are fed by the hepatic artery and not from the portal vein as the rest of the liver parenchyma. The intra-arterial pressure being 137 mm Hg, it is markedly higher than the mean portal pressure: 4 mm Hg. Only the arterial flow and not the portal flow can reach the liver tumor [56].

    Normal cells and especially epithelial cells are organized along a structural axis [57], which allows for cell adhesion to the mesenchyme on one side and the epithelium function on the lumen side [60]. Cancer cells have decreased levels of cadherins and annexins resulting in the loss of cell polarity. They can change plane and thus, escape the physical constraints [57]. Cancer cells can diffuse in areas of lesser physical constraints and invade soft tissue. Cancer cells, unlike normal cells, escape the physical constraints [58,59].

    The stellar shape of cancer, such as seen on mammography, can only be explained by increased pressure and the loss of cell polarity [57].

    5) Impact of the Warburg’s effect and subsequent increased pressure on the surrounding normal cells and immune response

     

    Inflammation is characterized by tumor, dolor, rubor, and color, as stated by Galen two thousand years ago. Inflammation can be caused by factors as diverse as heat, freezing temperature, trauma or various chemicals [61,62].

    Inflammation is a key risk factor for cancer [63]. For example, a virus, alcoholic liver disease, antitrypsin deficiency, hemochromatosis, and tyrosinemia [64] or a direct trauma all can cause hepatitis. Cirrhosis is the complication of untreated hepatitis. Liver cancer is frequently associated with such pre-existing inflammation and fibrosis. Between 60% and 90% of hepatocellular carcinoma occurs in patients with hepatic macronodular cirrhosis[7,56,63].

    When a foreign body, such as a splinter, is inserted into the epidermis, there is no inflammation. When this splinter reaches the dermis where the capillaries lay, there is inflammation. Vascular leakage is a common feature of inflammation. It can be caused by direct damage, resulting from a foreign body, burn or necrosis. Whatever the reason for the leakage may be, this results in the leakage of red blood cells, leukocytes, and plasmatic proteins. These proteins will, in turn, be broken down into smaller pieces by the metabolic enzymes. This partial digestion will release a larger amount of osmoles, further increasing the extracellular osmolarity [61,62,65].

    Similarly, a high concentration of protein occurs in ascites during inflammation, such as tuberculosis or pancreatitis [7,61,65–71]. The same goes for pericarditis [67,68], atherosclerosis, arthritis or asthma and pneumonia [66–71]. Whenever inflammation occurs, there appears to be an increase of protein in the extracellular space.

    The increased pressure induces the secretion of proteases, growth factors, and growth factor receptors. It results in oncogene activation and shifts the cellular metabolism toward anabolism [61,65,72,73].

    Anabolism occurs in cancer, just like in inflammation. But, unlike inflammation, cancer also involves neoangiogenesis[7]. Cancer development leads to the formation of an extensive network of new blood vessels. The growth is promoted by growth factors such as VEGF, which in turn is a possible consequence of increased osmolarity[74]. Unlike normal blood angiogenesis during embryogenesis[75], these blood vessels are leaky and hence increase the osmotic pressure as well as the harshness of the tumor. Also, these vessels are synthesized by incorporation of normal endothelial cell with malignant cells « tumor blood vessels mosaicism » [76,77] The increased pressure has an impact on the surrounding normal cells (stroma). It is responsible for extracellular matrix deposition and fibroblast proliferation [74,75,78].

    Increased pressure controls the NF-KB activity through the methylation of PP2A [61,67]. More specifically, NF-KB controls the transcription of cytokines and genes that regulate cellular differentiation, survival, and proliferation, thereby controlling various aspects of innate and adaptive immune responses [79]. Increased pressure is responsible for chemokine-cytokine secretion thus contributing to the immune response of cancer [79]. The half-life of monocytes exposed to hyperosmolarity (as seen in the tumor interstitial fluid) doubled the half-life of monocytes and macrophages [61,67].

    The secretion of lactic acid results in an extracellular acidicpH.Investigations on polymorphonuclear leukocytes demonstrate mainly inhibition of chemotaxis, respiratory activity, and bactericidal capacity at reduced pH. Evidence of impaired lymphocyte cytotoxicity and proliferation at acidic pH is also beginning to emerge [80–82].

    6) Progressive decreasing oxidative phosphorylation might explain why cancer growth is nonlinear

     

    Cancer often arises from the transformation of a benign disease such as polyps. It can also start as a low-grade disease such as chronic myeloid leukemia or a low-grade glioma to a more aggressive acute leukemia or a glioblastoma. These more aggressive cancers have a higher glucose uptake such as seen on PET scan[7,83–85].It is probable that this change in pattern is linked to a decreased mitochondrial activity.

    Cytotoxic chemotherapy also influences human cancer growth. Cytotoxic drugs have been selected “in vivo” to kill cancer cells. The antineoplastic drugs are capable of generating a variety of free radical species in subcellular systems, and this capacity has been considered critical for its antitumor action [86–88].

    Chemotherapy has had tremendous benefits for pediatric or Hodgkin’s patients. However, for most solid tumors, there is a sizable response rate (complete and partial regression) but limited gain in survival.

    At the time of failure of chemotherapy, there is a sharply increased glucose uptake such as seen on PET scan [83]. Resistance to chemotherapy has been correlated with decreased oxidative phosphorylation[7,87–89]and alkaline pH [55].

    Cytotoxic drugs injure or even destroy the mitochondria [90,91]. The oxidative phosphorylation is further reduced; the pH is more alkaline, and the PPP is activated. Cancer grows unrelentlessly, and further chemotherapy is usually ineffective[55].

    Elliott analyzed, using an electron microscope, the presence of mitochondria in 346 human breast cancer samples. The mitochondria were present in low-grade cancer but spare or absent in the most aggressive tumors [85].

    It is probable that this change of behavior from slow-growing, low-grade to high-grade cancer or from cancer that is inhibited by chemotherapy to resistant to cytotoxic drugs is the consequence of increased oxidative phosphorylation.

    Mitochondria are fragile. Decrease in ATP result in further mitochondrial damages. The decrease concentration of ATP (4) may result in further damage and swelling of the mitochondria [91,92]. The mitochondria increase in size and the cristae disappear[93–95].

    7) Metabolic rewiring: the combination of alpha- lipoïc acid and hydroxycitrate slows cancer growth, whatever the primary site

     

    The decrease in concentration of ATP can be the consequence of decreased availability of acetyl-CoA to the mitochondria and the subsequent rewiring of the metabolic fluxes upstream of the mitochondria [6,9].

    Michelakis [96] reported that dichloroacetate (DCA), an inhibitor of pyruvate dehydrogenase kinase, resulted in the activation of the mitochondria [64], in vitro and tumor regression in three out of five patients with glioblastoma.

    The most likely mechanism of action for α-lipoic acid for its inhibition of tumor growth is the inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase (the same target that DCA). This enzyme inhibits the activity of pyruvate dehydrogenase and is known to be up-regulated in cancer cells expressing the aerobic glycolytic phenotype. Pyruvate dehydrogenase (PDH) catalyzes the conversion of pyruvate to acetyl-CoA, the initial step of the ultimate conversion of glucose to carbon dioxide and water, with the concomitant production of ATP, in the TCA cycle. Therefore, it is reasonable to suggest that blocking the activity of pyruvate dehydrogenase kinase will at least partially restore the activity of pyruvate dehydrogenase, thereby increasing the flux of pyruvate through the TCA cycle in the mitochondria, while simultaneously reducing the production of lactic acid and most importantly decreasing the flux in the pentose pathway shunt[64].

    A combination of alpha lipoïc acid and hydroxycitrate (an inhibitor of the citrate lyase) [64,97–99] has been reported to slow cancer growth, in murine xenografts. This inhibition appears to be universal (i.e. independent of the primary site) and has been reproduced in different laboratories. Similar data have been obtained with CPI 613 a novel alpha lipoïc acid analog [100]

    The first patient diagnosed with a large peritoneal metastasis of a colon carcinoma survived five years after a treatment combining chemotherapy with hydroxycitrate and alpha lipoïc acid [101,102]. 

    Starting January 2013, compassionate metabolic treatment (alpha lipoic acid hydroxycitrate and low dose Naltrexone) was offered to patients sent home after the failure of conventional cytotoxic chemotherapy for metastatic cancer (whatever the primary site) but with a Karnovsky status above 70. Of the first unselected eleven patients, five are alive and reasonably well 30 months after the start of treatment [102]. The second group of patients, having failed first and second line chemotherapy were treated with metabolic treatment and conventional chemotherapy. Survival at one year was 70% [102–104].

    These results are in line with recent molecular biology experiments. The introduction of normal mitochondria into cancer cells restore mitochondrial function and inhibit cancer cell growth, and reverse chemoresistance [105–107]. The fusion of cancer cells with normal mitochondria results in increased ATP synthesis, oxygen consumption, and respiratory chain activities [63], marked decrease in cancer growth, resistance to the anti-cancer drug, invasion, and colony formation in soft agar, and « in vivo » tumor growth in nude mice [5,106].

    Conclusion:

     

    Today, cancer is thought to be a set of very complex diseases with thousands of different mutations. That apparent complexity has led to personalized medicine. The fact that the combination of alpha lipoïc acid and hydroxycitrate slows down cancer growth in every tumor model suggests that at least some targets are the same in a large spectrum of tumors.

    “Cancer, above all other diseases, has countless secondary causes. But, even for cancer, there is only one prime cause. Summarized in a few words, the prime cause of cancer is the replacement of the respiration of oxygen in normal body cells by a fermentation of sugar. All normal body cells meet their energy needs by respiration of oxygen, whereas cancer cells meet their energy needs in great part by fermentation. All normal body cells are thus obligate aerobes, whereas all cancer cells are partial anaerobes [18,108].”

    To decrease anabolism, glucose uptake should be reduced, and the oxidative phosphorylation should be restored.

     

    Declarations

    Authors’ Contribution:

    LS conceived the study and drafted and LS KO and CS designed the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

    Conflict of Interest statement:

    The authors declare that they have no competing interests.

     

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    Figure and Legend:

     Figure1: show the possible correlation between Warburg Effect and Hallmarks of Cancer

    Figure 2: Shows the chemical structure of α-lipoic acid

    Figure 2: Shows the chemical structure of Hydroxycitric acid

  • Physical forces modulate cell differentiation and proliferation processes

    Laurent Schwartz (a), Jorgelindo da Veiga Moreira (b) & Mario Jolicoeur (c),

    (a)  Assistance Publique des Hôpitaux de Paris, Paris, France
    (b) LIX – UMR 7161, Campus de l’École Polytechnique, Palaiseau, France
    (c) Research Laboratory in Applied Metabolic Engineering, Department of Chemical Engineering, École Polytechnique de Montréal, Montréal, QC, Canada

    Abstract

    Currently, the predominant hypothesis explains cellular differentiation and behaviour as an essentially genetically driven intracellular process, suggesting a gene-centrism paradigm. However, although many living species genetic has now been described, there is still a large gap between the genetic information interpretation and cell behaviour prediction. Indeed, the physical mechanisms underlying the cell differentiation and proliferation, which are now known or suspected to guide such as the flow of energy through cells and tissues, have been often overlooked. We thus here propose a complementary conceptual framework towards the development of an energy-oriented classification of cell properties, that is, a mitochondria-centrism hypothesis based on physical forces-driven principles. A literature review on the physical–biological interac- tions in a number of various biological processes is analysed from the point of view of the fluid and solid mechanics, electricity and thermody- namics. There is consistent evidence that physical forces control cell proliferation and differentiation. We propose that physical forces interfere with the cell metabolism mostly at the level of the mitochondria, which in turn control gene expression. The present perspective points towards a paradigm shift complement in biology.

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  • Chlorine dioxide as a possible adjunct to metabolic treatment

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  • THÈSE – Approche métabolique du traitement du cancer chez le chien et le chat

    VETAGRO SUP CAMPUS VÉTÉRINAIRE DE LYON

     Année  2017   –   Thèse n° 017

    APPROCHE MÉTABOLIQUE DU TRAITEMENT DU CANCER CHEZ LE CHIEN ET LE CHAT : ÉTUDE BIBLIOGRAPHIQUE ET DE FAISABILITÉ AU TRAVERS DE CAS TRAITÉS AU CENTRE HOSPITALIER VÉTÉRINAIRE SAINT-MARTIN

    THÈSE
    Présentée à l’UNIVERSITÉ CLAUDE-BERNARD – LYON I
    (Médecine – Pharmacie)
    et soutenue publiquement le 12 Juillet 2017 pour obtenir le grade de Docteur Vétérinaire
    par
    INGLEBERT Marine Née le 21 juin 1993 à Lille

  • L’Acide Alpha Lipoïque

    Chers tous,

    Voila une suite d’essais randomisés utilisant de l’Acide Lipoïque dans des pathologies apparemment aussi variées que l’inflammation , la sclérose en plaque ou le diabète. Ils montrent tous l’efficacité de ce vieux médicament. À quand les essais sur le cancer ?

    Laurent


    L’acide Alpha Lipoïque réduit les marqueurs de l’inflammation. Essai clinique à l’occasion de l’ablation de cathéter. D’une manière impressionnante, 1 an après CA, la thérapie ALA a considérablement réduit les marqueurs sériques de l’inflammation.

    Effets de l’acide alpha-lipoïque sur les cytokines multiples et les biomarqueurs et la récidive de la fibrillation auriculaire dans l’année de l’ablation du cathéter. Essai contrôlé randomisé Sardu C, et al. Am J Cardiol. 2017. L’ablation par cathéte…Lire la suite…


    Effets de la supplémentation en acide alpha-lipoïque sur les niveaux plasmatiques d’adiponectine et certains facteurs de risque métaboliques chez les patients atteints de schizophrénie.

    Effets de la supplémentation en acide alpha-lipoïque sur les niveaux plasmatiques d’adiponectine et certains facteurs de risque métaboliques chez les patients atteints de schizophrénie. Vidović B, et al. J Med Food. 2017. L’adiponectine est une proté…Lire la suite…


    Le traitement de l’acide α-lipoïque améliore la qualité de vie liée à la vision chez les patients atteints de dégénérescence maculaire due à l’âge sec. Essai contrôlé randomisé. DMLA. Améliore l’activité SOD.

    Le traitement de l’acide α-lipoïque améliore la qualité de vie liée à la vision chez les patients atteints de dégénérescence maculaire due à l’âge sec. Essai contrôlé randomisé Tao Y, et al. Tohoku J Exp Med. 2016. La forme sèche de la dégénérescence…Lire la suite…


    Essai clinique randomisé, en triple aveugle, contrôlé par placebo, qui examine les effets du supplément d’acide alpha-lipoïque sur le spermatogramme et le stress oxydatif séminal chez les hommes infertiles.

    Essai clinique randomisé, en triple aveugle, contrôlé par placebo, qui examine les effets du supplément d’acide alpha-lipoïque sur le spermatogramme et le stress oxydatif séminal chez les hommes infertiles. Essai contrôlé randomisé Haghighian HK, et…Lire la suite…


    L’acide Alpha Lipoïque améliore 75% des syndromes de la « bouche brûlante ».

    Efficacité de l’acide alpha-lipoïque dans le syndrome de la bouche brûlante. Un essai clinique contrôlé. Essai contrôlé randomisé Palacios-Sánchez B, et al. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2015. CONTEXTE: Un essai double aveugle contrôlé par placebo a…Lire la suite…


    Combinaison d’inositol et d’acide alpha-lipoïque chez les femmes affectées par le syndrome métabolique:. Effet démontré, réduction du risque de cancer du sein.

    Combinaison d’inositol et d’acide alpha-lipoïque chez les femmes affectées par le syndrome métabolique: un essai randomisé contrôlé par placebo. Essai contrôlé randomisé Capasso I, et al. Essais. 2013. CONTEXTE: L’inositol a été signalé pour améliore…Lire la suite…

    Source : Chronimed


    A randomized placebo-controlled pilot trial of omega-3 fatty acids and alpha lipoic acid in Alzheimer’s disease.

    Author information

    1 Department of Neurology, Oregon Health & Science University, Portland, OR, USA.

    Abstract

    Oxidative stress, inflammation, and increased cholesterol levels are all mechanisms that have been associated with Alzheimer’s disease (AD) pathology. Several epidemiologic studies have reported a decreased risk of AD with fish consumption. This pilot study was designed to evaluate the effects of supplementation with omega-3 fatty acids alone (ω-3) or omega-3 plus alpha lipoic acid (ω-3 + LA) compared to placebo on oxidative stress biomarkers in AD. The prima…Read more…

    Source : Pubmed

Laurent Schwartz

38.09
Institution
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Department
la liberté a un prix et il est élevé
155 Publications . 3,189 Citations . 2 Projects

Khalid Omer Alfarouk
 

20.56
Institution
University of California, San Francisco

Department
Diller Family Comprehensive Cancer Center
42 Publications . 151 Citations . 2 Projects